【正文】 釋，稀釋后的待測樣品濃度應(yīng)在所建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍之內(nèi)。 準(zhǔn)確度一般應(yīng)在 85%～ 115%范圍內(nèi)，在 LLOQ附近應(yīng)在 80%～ 120%范圍內(nèi)。 Linear Range and Response Factor： 標(biāo)準(zhǔn)曲線 標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍 標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍最低和最高濃度樣品的色譜圖 空白生物樣品外加被試藥物 (低、中、高三個濃度； n5)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線的反算 (backcalculated)測定濃度 InterDay Precision and Accuracy: IntraDay Precision and Accuracy: 要求選擇 3個濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察 。 應(yīng)使用與待測樣品相同的生物介質(zhì) 。 必須證明所測定的物質(zhì)是預(yù)期的分析物，內(nèi)源性物質(zhì)和其他代謝物不得干擾樣品的測定。 選擇性： 分析方法測量和區(qū)分共存組分中分析物的能力 。 標(biāo)準(zhǔn)曲線： 實(shí)驗(yàn)響應(yīng)值與分析物濃度間的關(guān)系 。 介質(zhì)效應(yīng)： 由于樣品中存在干擾物質(zhì) ， 對響應(yīng)造成的直接或間接的影 響 。 一天內(nèi)可以完成幾個分析批 ， 一個分析批也可以持續(xù)幾天完成 。 ” 引自 : 《 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 名詞解釋 : 生物介質(zhì)： 一種生物來源物質(zhì) ， 能夠以可重復(fù)的方式采集和處理 。方法學(xué)確證是整個藥代動力學(xué)研究的基礎(chǔ)。 內(nèi)源性物質(zhì)作為外源性藥物，如何區(qū)分于內(nèi)源性的干擾？ ? 生物耗竭： 如：利血平對單胺遞質(zhì)的耗竭； 注意：內(nèi)源性物質(zhì)耗竭與生物機(jī)體生理機(jī)能變化關(guān)系。 3. 體內(nèi)藥物（代謝產(chǎn)物）分析測定中的特殊問題 ? 對內(nèi)標(biāo)的純度要求：從實(shí)際應(yīng)用角度出發(fā)，不苛求內(nèi)標(biāo)具有高純度與 高含量，只要求在同一次測定中，標(biāo)準(zhǔn)曲線和樣品各管內(nèi)內(nèi)標(biāo)加入量 相等。 載體給藥系統(tǒng)： 載體材料對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響； 活性藥物的測定； 生物技術(shù)藥物 ： 給藥技術(shù)相對滯后； 生物技術(shù)藥物對給藥系統(tǒng)的依賴性很大； PD/PK研究； 三 . 先進(jìn)、配套、規(guī)范的體內(nèi)藥物分析檢測技術(shù) 是制劑處方體內(nèi)評價(jià)的基本手段 1. 靈敏、專一的體內(nèi)藥物（被測組分）檢測技術(shù)方法的建立 與應(yīng)用成為藥學(xué)領(lǐng)域重要研究內(nèi)容 ? 新型化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物 ? 生物技術(shù)藥物 ? 高活性低劑量藥物 如： 低劑量結(jié)構(gòu)特殊的化學(xué)合成藥物； 天然藥物中的糖類藥物； 生物技術(shù)藥品 內(nèi)源性化合物藥物 SFDA： （一）生物樣本分析方法的建立和確證 （ PP611 / PP130） 1. 常用分析方法 2. 方法學(xué)確證（ Method Validation） 特異性 (Specificity) 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍（ Calibration Curve） 定量下限（ Lower Limit of quantitation， LLOQ） 精密度與準(zhǔn)確度 (Prcision and Accuracy) 樣品穩(wěn)定性 (Stability) 提取回收率 微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證 3. 方法學(xué)質(zhì)控 4. 分析數(shù)據(jù)的記錄與保存 方法建立的數(shù)據(jù) 樣品分析的數(shù)據(jù) 其他相關(guān)信息 靈敏度高： 2. 體內(nèi)藥物（代謝產(chǎn)物）分析測定方法的特點(diǎn) 濃度低： 樣品來源有限 專一性 樣品量少： 個體差異大： 方法快捷： 方法可靠： 分析方法和檢測手段配套： 內(nèi)標(biāo)法定量方法 ： 提高分析方法的可靠性；操作簡便。 給藥劑量： 生物樣品取樣： 藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算： 研究過程標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化： 靶向給藥系統(tǒng)： 靶組織分布：活性成分 透皮給藥系統(tǒng)： 藥物透過皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)從而治療疾病的新型給藥系統(tǒng)，其特點(diǎn)是可以避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)及胃腸滅活效應(yīng)，克服藥物口服生物利用度不高的問題，可以維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)、延長作用時(shí)間、減少毒副作用、增強(qiáng)用藥順應(yīng)性等。 3. 藥物制劑 BA研究方法： 藥效動力學(xué)研究方法： 在無可行的藥代動力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時(shí)（如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)），可以考慮用明確的可分級定量的藥效學(xué)指標(biāo)通過效應(yīng) 時(shí)間曲線（ EffectTime curve）與參比制劑比較來確定生物等效性。 若藥物吸收速度與臨床療效無關(guān) ,吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。 藥學(xué)等效性 (Pharmaceutical equivalence)： 如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，就可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。 相對生物利用度： 以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。 緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要 求，研發(fā)中需要特別注意。 4. 臨床前藥物代謝動力學(xué)技術(shù)平臺 建設(shè)目標(biāo) （ 略） 建設(shè)內(nèi)容： ? 天然產(chǎn)物活性成分及中藥藥物代謝動力學(xué)研究； ? 天然藥物多成分藥代動力學(xué)行為與血清藥理學(xué)、血清化學(xué)及多成分相 互作用的整合評價(jià)研究； ? 藥物代謝動力學(xué)與代謝組學(xué)整合研究； ? 細(xì)胞分子水平的體外藥代動力學(xué)高通量篩選與評價(jià)技術(shù)研究； ? 代謝產(chǎn)物的快速鑒定、活性預(yù)測及活性代謝物的藥代動力學(xué)研究； ? 藥物代謝相互作用的整體和離體研究，臨床藥物相互作用預(yù)測； ? 生物技術(shù)藥物及基因治療藥物的藥代動力學(xué)研究； ? 難溶（不溶）藥物和新型藥物釋放系統(tǒng)的體內(nèi)外代謝動力學(xué)研究； ? 藥代動力學(xué)理論模型等方面的研究。藥劑制劑處方的體內(nèi)評價(jià)研究 全有文檔 一 . 制劑評價(jià)應(yīng)適應(yīng)新釋藥系統(tǒng)的發(fā)展 二 . 藥物制劑處方體內(nèi)評價(jià) 三 . 先進(jìn)、配套、規(guī)范的體內(nèi)藥物分析檢測技術(shù)是制劑 處方體內(nèi)評價(jià)的基本手段 四 . 藥物制劑設(shè)計(jì)和體內(nèi)評價(jià)考慮的問題 五 . 研究室基本情況介紹 一 制劑評價(jià)應(yīng)適應(yīng)新釋藥系統(tǒng)的發(fā)展 1. 新制劑和創(chuàng)新藥物研究同等重要 ? 新化學(xué)實(shí)體藥物（ NCE） 成本高 周期長 難度大 ? 新釋藥系統(tǒng)（ DDS） 投入少 見效快 投入產(chǎn)出比高 ? 切合發(fā)展中國家國情，尤其適合我國國情； ? 國外（著名制藥企業(yè)）愈加重視 DDS研發(fā)； ? 技術(shù)含量高的藥物制劑產(chǎn)品也可以象創(chuàng)新化合物一樣，成為 “重磅炸彈”； ? 有的藥物多年后新型制劑的“二次”開發(fā)上市，所產(chǎn)生的社會和 經(jīng)濟(jì)效益不亞于首次普通制劑。 3. 達(dá)到實(shí)現(xiàn)安全、有效、穩(wěn)定、可控和用藥方便 “重大新藥創(chuàng)制 ” 科技重大專項(xiàng) “ 十一五 ” 計(jì)劃課題申報(bào)指南 依據(jù) 《 國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（ 2006－ 2020年） 》 的部 署，國務(wù)院決定組織實(shí)施 “ 重大新藥創(chuàng)制 ” 科技重大專項(xiàng)（以下簡稱專 項(xiàng)）。 如藥代動力學(xué)結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。 絕對生物利用度： 以靜脈制劑為參比獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對量。 Cmax： Tmax： AUC： 原創(chuàng)藥（ Innovator Product）： 是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。 若兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（ AUC）、達(dá)峰濃度（ Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）等。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 自身交叉對照： 清洗期（ Washout Period）： 受試動物選擇： 例數(shù)： 分組： 動物福利： 參比制劑 ( Reference Product , R )： 受試制劑 ( Test Product， T )： 參比制劑和受試制劑含量差別不能超過 5%；參比和受試制劑均應(yīng)注明研制單位、批號、規(guī)格、保存條件、有效期。 粘膜給藥 ： 生物利用度； 輔料與粘膜的作用以及對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。 ? 內(nèi)標(biāo)濃度的選擇 ：一般內(nèi)標(biāo)加入量應(yīng)控制在使標(biāo)準(zhǔn)曲線中段的藥物與 內(nèi)標(biāo)物響應(yīng)值（注意不是濃度）比近似為 1 。 內(nèi)原性藥物分析 ： 生物機(jī)體內(nèi)天然固有的物質(zhì)，如生物遞質(zhì)類、激 素類等。 ? 衍生化方法： 藥物 （不能直接測定或可測性差） 藥物衍生物 （新化合物直接測定） 衍生化反應(yīng)；定量形成新的化合物 ? 化學(xué)反應(yīng)方法： 底物 產(chǎn)物 在被測 藥物 的作用下 （產(chǎn)物是依賴于被測組分定量形成的） （產(chǎn)物是可測的） ? 生物反應(yīng)（效應(yīng)）方法： 生物效應(yīng)變化 在被測 藥物 的作用下 生物效應(yīng)的變化是定量的； 生物效應(yīng)是定量可測的； （注意：生物效應(yīng)的變化范圍） 4. 方法學(xué)確認(rèn)（評價(jià)、確證、考評、 validation ） “生物樣品測定的關(guān)鍵是方法學(xué)的確證。在通過特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等研究建立了檢測方法學(xué)，得到了標(biāo)準(zhǔn)曲線后，在檢測過程中還應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)控，制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對質(zhì)控樣品進(jìn)行測定，以確保檢測方法的可靠性。 分析批： 包括待測樣品 、 適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和 QC樣品的完整系列 。 重現(xiàn)性： 不同實(shí)驗(yàn)室間測定結(jié)果的分散程度 ， 以及相同條件下分析方 法在間隔一段短時(shí)間后測定結(jié)果的分散程度 。 質(zhì)控樣品： 即 QC樣品 ， 系指在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的 樣品 ， 用于監(jiān)測生物分析方法的重復(fù)性和評價(jià)每一分析 批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性 。 回收率： 分析過程的提取效率 ， 以樣品提取和處理過程前后分析物含量