【正文】 復(fù)核人： 培養(yǎng)基 過濾起止 日期 /時間： 操作人： 復(fù)核人： 在過濾結(jié)束后對過濾室清場。 蠕動泵編號 泵輸出速率 % 操作人： 復(fù)核人： 操作人： 復(fù)核人： PPCV0060801 26/54 過濾結(jié)束后用全自動完整性檢測儀對 微米過濾器進(jìn)行完整性檢測。 洗瓶機(jī)編號 滅菌隧道編號 程序設(shè)置 數(shù)值 Qualified 確認(rèn) 升溫段溫度 (2) □ 正確 □ 不正確 滅菌段溫度 (3) □ 正確 □ 不正確 降溫段溫度 (4) □ 正確 □ 不正確 傳送帶速度 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度達(dá)到 300℃，時間日期、程序參數(shù)值等打印正 確。 . 滅菌柜編號 程序設(shè)置 數(shù)值 確認(rèn) . 程序編號 □ 正確 □ 不正確 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記錄紙上的時間日期、程序參數(shù)值等打印正確。 . 滅菌柜編號 程序設(shè)置 Value 數(shù)值 確認(rèn) . 程序編號 □ 正確 □ 不正確 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時間 □ 正確 □ 不正確 滅菌后 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 干燥時間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記錄紙上的時間日期、程序參數(shù)值等打印正確。 □ 合格 □ 不合格 灌裝 工具 濕熱滅菌記錄 －圖線 灌裝 工具 濕熱滅菌記錄 －數(shù)據(jù) 操作人： 復(fù)核人： 操作日期 /時間： PPCV0060801 20/54 將清洗包裝后的粉針調(diào)劑罐及其部件， 放入機(jī)動門脈動真空滅菌器內(nèi)進(jìn)行滅菌。 滅菌柜編號 程序設(shè)置 數(shù)值 確認(rèn) 程序編號 □ 正確 □ 不正確 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記錄紙上的時間日期、程序參數(shù)值等打印正確。設(shè)定溫度為 121℃ ，滅菌時間為 30 分鐘。 灌裝工具， 灌裝機(jī)組件，過濾器具 、膠塞、鋁蓋在濕熱滅菌后，放置在灌裝的層流下， 24小時 后方可使用。如果 超過 4 小時 ，則 在 滅菌前需要重新清洗 /項目 清洗的啟止時間 /日期 操作人 復(fù)核人 調(diào)劑工具 過濾工具 灌裝工具 灌裝機(jī)組件 調(diào)劑罐 如 有再次清洗時填寫 PPCV0060801 15/54 結(jié)束后對清洗室進(jìn)行清場。 進(jìn)行容器具的清洗、干燥和滅菌前首先對工具存放室、清洗室、滅菌前室進(jìn)行開批檢查。 可接受標(biāo)準(zhǔn) 靜壓差可 接受標(biāo)準(zhǔn) 。 3 Z3 √ √ √ 3 Z5 √ √ √ 3 PPCV0060801 11/54 環(huán)境監(jiān)測 無菌灌裝過程中的環(huán)境檢測按照正常動態(tài)監(jiān)測進(jìn)行，環(huán)境監(jiān)測記錄和壓差記錄參見附件。 維修時間約90 分鐘， 之后用 70％乙醇 對西林瓶灌裝機(jī)臺面上各部件進(jìn)行擦拭，后繼續(xù)進(jìn)行灌裝 。 為區(qū)分各盤樣品，出箱后將灌裝后樣品按盤 號 單獨放到軋蓋機(jī)上料盤，分別進(jìn)行軋蓋操作。 真空模擬 30 分鐘 （控制 產(chǎn)品 溫度 不低于 3℃ ， 前箱壓力保持 177。 其中 A B C D E F9 為空瓶盤。所有剔除的瓶子在最后進(jìn)行物料平衡計算時要包括進(jìn)去。超過規(guī)定盤數(shù)如果仍有培養(yǎng) 基 剩余則不再灌裝，剩余培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到另外的容器中并作好標(biāo)記，單獨進(jìn)行培養(yǎng)，為無菌檢查提供信息。 此次驗證模擬從除菌過濾結(jié)束至無菌灌裝結(jié)束必須滿足 12 小時。前 7小時用 10％灌裝速度，灌裝 注射用水 ， 模擬 灌裝機(jī) 的 動態(tài)運轉(zhuǎn)狀態(tài)。先 按照正常生產(chǎn)中的過濾速度（ 40％） 通過 2 個串聯(lián)的 除菌濾器過濾注射用水，收集在無菌收集罐內(nèi)。 取樣 20ml 進(jìn)行 pH檢測，配制后培養(yǎng)基 pH 值 應(yīng) 在 177。 胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基由外清室進(jìn)入制劑工段，按正常的清潔程序進(jìn)入稱量 配制 室，在天平上稱取胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基 （其中 300g 為粉針無菌灌裝使用， 180g 為水針無菌灌裝使用） ，然后 開始 進(jìn)行培養(yǎng)基的配制。 驗證小組按照所規(guī)定房間的潔凈級別，對驗證環(huán)境進(jìn)行清潔和滅菌。此次驗證是按照《驗證管理規(guī)程》 進(jìn)行模擬 驗證。 部門職責(zé) : 工程部 ： 保證所有動力系統(tǒng)的正常供應(yīng) 保證生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的環(huán)境符合規(guī)定要求 完成設(shè)備和設(shè)備上儀表的校驗 協(xié)助制造部完成驗證程序 制造部： 起草 、 審核并批準(zhǔn)驗證方案和驗證報告 按照驗證方案內(nèi)容和生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行操作 完成驗證記錄 質(zhì)量保證部： 審核 并批準(zhǔn) 驗證 方案和報告 監(jiān)督驗證實施過程 質(zhì)量控制部 : 樣品 無菌檢查和培養(yǎng)基生長試驗 環(huán)境監(jiān)測 運營總監(jiān) ： 審核并 批準(zhǔn)驗證方案 和驗證報告 驗證小組成員：職責(zé) 組長 組織該驗證工作，生產(chǎn)監(jiān)督 組員 無菌灌裝人員，負(fù)責(zé)按照方案實施無菌灌裝過程及實施正常和非正常的干擾。 本次驗證的范圍 適用于 注射用 *****生產(chǎn)的全過程，包括：人員更衣、 各房間的清潔消毒、 容器工具的處理、 PPCV0060801 3/54 稱量、調(diào)劑、除菌過濾、中控取樣、動態(tài)下環(huán)境監(jiān)測、無菌灌裝、模擬凍干、軋蓋過程，并在灌裝過程中模擬的正常與非正常干擾活動。 影響無菌灌裝結(jié)果的主要因素包括：空氣處理系統(tǒng)、水系統(tǒng)、潔凈蒸汽系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)、清洗過程、人員等方面。 其中，前 7 個小時灌裝注射用水，后 5 個小時灌裝培養(yǎng)基 無菌灌裝 驗證 操作 過程 按照《制劑工段物料進(jìn)入 管理 規(guī)程》向倉庫領(lǐng)用驗證使用 的物料 后進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)。具體操作方法見《 制劑工段 生產(chǎn)用器具清洗、包裝操作規(guī)程 》和《 制劑工段 生產(chǎn)用器具 濕熱 滅菌操作規(guī)程 》 、 《 制劑工段 生產(chǎn)用器具 干熱 滅菌、干燥操作規(guī)程》 。 10轉(zhuǎn) /分，再攪拌 10 分鐘。按具體操作方法見《 *****凍干粉針 稱量 調(diào)劑操作規(guī)程 》 在稱量配制 室 中，用另一個經(jīng)滅菌的 不銹鋼桶 接取一罐（約 1015L）注射用水。 。 灌裝過程中每 15 分鐘進(jìn)行一次 模擬 裝量檢查， 取 2 支灌裝后的 西林瓶 作為剔除， 并不 實際 測量裝量，但 作為剔除 數(shù)計算到物料平衡中。 灌裝 具體操作方法 參 見《 *****凍干粉針 灌裝 操作規(guī)程 》 在灌裝過程中，每個收集盤裝載 330340 支左右的西林瓶，灌裝支數(shù)不少于 18 盤 。未加塞的西林瓶按廢棄處理。每層裝載 3 盤 培養(yǎng)基樣品， 并 裝載 1 盤空瓶以保持凍干機(jī)內(nèi)平衡 ，共 24 盤 ，見下圖中 A1, A3, A7, A9, B1, B3, …… 。 然后 開啟真空泵， 抽真空至前箱壓力達(dá)到 時關(guān)閉真空泵 。 全 壓 塞后對西林瓶進(jìn)行軋蓋操作。 3 分鐘 一次）， 3 1 Z2 調(diào)節(jié)加塞高度 2 開始灌裝和灌裝量到達(dá)第 5 盤時進(jìn)行 3 1 Z3 處理膠塞軌道堵塞 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z4 空瓶 /破瓶剔除 4 每 4 盤進(jìn)行一次 3 1 Z5 膠塞上料 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z6 換班 至少 3 灌裝過程中每次有人員 離開 灌裝室 3 1 環(huán)境監(jiān)測 具體見 3 1 PPCV0060801 9/54 fill)培養(yǎng)基灌裝中的非正常干擾因素（如無注明，均為在培養(yǎng)基灌裝中進(jìn)行） 序號 因素 次數(shù) 具體實施 灌裝室人員（最多） 灌裝人員 QA監(jiān)督員 維修人員 F1 灌裝速度為 40% 1 前 10 盤使用 40％灌裝速度進(jìn)行灌裝， 第 11 盤開始 恢復(fù)正常灌裝速度 85％ 3 1 F2 灌裝機(jī)停機(jī) 60 分鐘以上 1 灌裝 完 第 11 盤時，停止灌裝 60 分鐘，然后重新排氣泡，繼續(xù)灌裝 3 1 F3 設(shè)備維修 1 灌裝 完 第 14 盤時進(jìn)行一次設(shè)備維修，打開灌裝機(jī)臺面下控制箱，模擬檢查維修。 √ √ F1 2 √ F1 3 √ F1 4 F1 5 √ √ F1 6 √ F1 7 √ F1 8 F1 9 √ F1 10 √ F1 11 √ F2 12 F2 13 √ F2 14 √ F F4 15 √ F F4 16 F F4 17 √ F F4 18 √ F F4 b. WFI/注射用水 正常干擾 盤數(shù) 次數(shù)總計 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Z1 /灌裝注射用水時 每 兩 小時進(jìn)行一次 。 PPCV0060801 12/54 7． 可接受標(biāo)準(zhǔn) 無菌灌裝操作程序 按照 *****凍干粉針 相關(guān)規(guī)程進(jìn)行操作。 操作說明 完成確認(rèn) 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料、樣品、產(chǎn)品等 □是□否 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的文件、標(biāo)識牌等 □是□否 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的設(shè)備、器具等 □是□否 區(qū)域已清潔 □是□否 本批文件和記錄已在現(xiàn)場 □是□否 檢查人： 操作日期 /時間： 將領(lǐng)取的本批生產(chǎn)用物料經(jīng)外清室 進(jìn)入生產(chǎn)區(qū) 物料名稱 核對數(shù)量 完成 確認(rèn) TSB 胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基 □ 正 確 □ 不正確 □是□否 西林瓶 1 □ 正確 □ 不正確 □是□否