【正文】 44/54 J 軋蓋 進(jìn)行 軋蓋 前首先對 軋蓋 室進(jìn)行開批檢查。開始培養(yǎng)前將 灌好的培 養(yǎng)基 快速 上下顛倒 一下 ，保證培養(yǎng)基能夠接觸西林瓶及膠塞的全部表面。并通知萬級人員準(zhǔn)備出箱。 3 1 1 F4 更換灌裝機(jī)組件 1 在設(shè)備維修（ F3）進(jìn)行同時將灌裝機(jī)組件拆下，重新清洗并濕熱滅菌，再安裝到灌裝機(jī)上， 用 70％乙醇 對西林瓶灌裝機(jī)臺面上各部件進(jìn)行擦拭， 待F3 結(jié)束后 繼續(xù)進(jìn)行灌裝 。 ） 。膜完整性檢測儀的操作見（《 Palltronic Flowster XC 全自動膜完整性測試儀操作、維護(hù)操作規(guī)程》 MB546）。設(shè)定溫度為 121℃ ，滅菌時間為 30 分鐘。（參照《制劑工段輔助崗位清場操作規(guī)程》 清場人： 檢查人： 操作日期 /時間： 調(diào)劑、灌裝用容器具 干燥 將稱量調(diào)劑用容器具放入凈化 單 開門干熱滅菌柜內(nèi)，進(jìn)行溫度為 100℃ ，時間為 60 分鐘的干燥。 3 1 1 F4 更換灌裝機(jī)組件 1 在設(shè)備維修（ F3）進(jìn)行同時將灌裝機(jī)組件拆下，重新清洗并濕熱滅菌，再安裝到灌裝機(jī)上， 用70％乙醇 對西林瓶灌裝機(jī)臺面上各部件進(jìn)行擦拭， 待 F3 結(jié)束后 繼續(xù)進(jìn)行灌裝 。 . 在開始灌裝前，對 愛德華 冷 干機(jī)進(jìn)行 CIP、 121℃ 30 分鐘 SIP 和泄漏測試的 操作， 具體操作參見 《 LYOFLEX 愛德華冷干機(jī)運(yùn)行操作規(guī)程》 將灌裝后西林瓶分別放入 愛德華 凍干機(jī)內(nèi) 。再按同樣操作進(jìn)行培養(yǎng)基的除菌過濾 ，所配制的培養(yǎng)基過濾體積為 100000ml。 驗(yàn)證過程中使用的設(shè)備清單 生產(chǎn)用設(shè)備清單 設(shè)備名稱 型號 ID . 設(shè)備編號 校驗(yàn)有效期 中控檢測用設(shè)備清單 設(shè)備名稱 型號 設(shè)備編號 校驗(yàn)有效期 驗(yàn)證所用物料 物料名稱 生產(chǎn)廠家 /來源 數(shù)量 備注 驗(yàn)證所用的參考文件均為現(xiàn)行版。 PPCV0060801 5/54 潔凈級別圖例房間 級別 C 級 A級 培養(yǎng)基稱量 稱量配制室 Compounding ※ PH value pH值測定 ※ 濾前培養(yǎng)基微生物檢測模擬取樣 用注射用水 調(diào)劑 西林瓶灌裝半加塞 灌裝室 Filling ※ 濾后培養(yǎng)基的無菌檢查 ※ 每 15分鐘檢查一次灌裝量 ※ 正常干擾和非正常干擾 ※ 動態(tài) 環(huán)境監(jiān)測 模擬凍干 軋蓋后樣品收集 ※ 進(jìn)行培養(yǎng)檢查 過濾室 Filtration 串聯(lián)兩個 ?m濾器除菌過濾 ※ 滅菌前、濾后濾膜完整性檢查 ※ 動態(tài) 環(huán)境監(jiān)測 PPCV0060801 6/54 此次無菌灌裝共進(jìn)行 1批， 待培養(yǎng) 的成品 不少于 5000 支， 按照 工藝 要求， 無菌灌裝 從過濾結(jié)束到灌裝完畢共進(jìn)行 12 小時。 無菌灌裝操作人員先將盛裝注射用水的濾后收集罐連接在灌裝機(jī)上， 設(shè)定 灌裝量 為 177。 擺放順序規(guī)定為由上至下 ，從左至右，從內(nèi)至外 。 3 1 PPCV0060801 10/54 /灌裝成品各盤對應(yīng)干擾因素 盤數(shù) 正常干擾 非正常干擾 .序號 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 1 灌裝注射用水時每兩小時進(jìn)行一次，灌裝培養(yǎng)基時每 15分鐘一次。 具體操作參照《 制劑工段 生產(chǎn)用器具 干熱 滅菌、干燥操作規(guī)程》 設(shè)備編號 程序設(shè)置 數(shù)值 確認(rèn) 滅菌溫度 100℃ □ 正確 □ 不正確 滅菌時間 3600s □ 正確 □ 不正確 干燥 記錄 操作人： 核人： 操作日期 /時間： 容器具濕熱滅菌 。 . 滅菌柜編號 程序設(shè)置 Value 數(shù)值 確認(rèn) . 程序編號 □ 正確 □ 不正確 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記 錄紙上的時間日期、程序參數(shù)值等打印正確。 濾膜完整性檢測儀編號 濾器型號 濾器 1 批號 濾器 1 批號 濾器完整性檢測記錄 1 濾器完整性檢測記錄 2 判定標(biāo)準(zhǔn) 濾器起 泡點(diǎn)測試結(jié)果大于規(guī)定值 □ 合格 □ 不合格 操作人： 復(fù)核人： 操作日期 /時間： 在過濾結(jié)束后對稱量配制室清場。具體操作參見《 *****凍干粉針 灌裝操作規(guī)程》（ 調(diào)節(jié)裝量后每隔 1 分鐘 檢查灌注泵的裝量，共測 3 次。 3 1 PPCV0060801 35/54 b ab rmal interference record 非正常干擾記錄 . 序號 F1 F2 F3 F4 項(xiàng)目 灌裝速度為 40% 灌裝機(jī)停機(jī) 設(shè)備維修 更換灌裝機(jī)組件 各項(xiàng)目上排填寫操作時間，下排填寫操作人 其他干擾記錄 項(xiàng)目 各項(xiàng)目上排填寫操作時間，下排填寫操作人 PPCV0060801 36/54 人員在灌裝一室內(nèi)停留時間 人員姓名 停留時間段 1 停留時間段 2 停留時間段 3 停留時間段 4 Statistics for filling 灌裝統(tǒng)計(jì) 項(xiàng)目 排氣耗損量 破損數(shù) 裝量檢查 剔除 數(shù)量 ml 瓶 瓶 項(xiàng)目 模擬干擾剔除（從灌裝機(jī)軌道上） 加塞不良品剔除 待入箱 數(shù) 數(shù)量 瓶 瓶 l 瓶 項(xiàng)目 掉塞數(shù) 裝量檢查 剔除 剔除總數(shù) 廢棄數(shù) 膠塞（個） Item項(xiàng)目 空瓶破損數(shù) 灌裝注射用水?dāng)?shù) 剔除總數(shù) 廢棄數(shù) 西林瓶（瓶） 記錄人： 復(fù)核人： 在灌裝結(jié)束后對灌裝一室清場。 檢查人 ： 核人： 啟止時間 /日期： 使用后的膜完整性檢測 凍干機(jī)使用后，用膜完整性檢測儀對過濾器內(nèi) 微米濾膜進(jìn)行完整性檢測。然后 再 放入培養(yǎng)箱進(jìn)行培養(yǎng)。 CIP, SIP 記記 錄錄 判定標(biāo)準(zhǔn) SIP 過程滅菌溫度達(dá)到 121℃， 持續(xù)時間不小于 30 分鐘。 操作日期 /時間： PPCV0060801 37/54 需 重新 濕熱滅菌的 灌裝機(jī)組件 （見 非正常 干擾 F4） 在清洗包裝后，放入機(jī)動門脈動真空滅菌器內(nèi)進(jìn)行滅菌。 取 灌裝的前 22 支 半加塞西林瓶，手工按壓至全加塞，作為 模擬 半成品檢測的樣品 。 操作說明 完成確認(rèn) 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料、樣品、產(chǎn)品等 □是 □否 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的文件、標(biāo)識牌等 □是 □否 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的設(shè)備、器具等 □是 □否 區(qū)域已清潔 □是 □否 本批文件和記錄已在現(xiàn)場 □是 □否 檢查人： 操作日期 /時間： 將經(jīng)過滅菌的過濾器放 在過濾室工作臺上，收集罐進(jìn)行連接，再通過開孔與輔助區(qū)連接，檢查連接無誤后，開始除菌過濾，將 培養(yǎng)基 濾至過濾室的收集罐中 過濾器 1 貨號 過濾器 2 貨號 過濾器 1 批號 過濾器 2 批號 . 收集罐編號 注射用水 過濾起止 日期 /時間： 操作人： 復(fù)核人： 培養(yǎng)基 過濾起止 日期 /時間： 操作人： 復(fù)核人： 在過濾結(jié)束后對過濾室清場。 . 滅菌柜編號 程序設(shè)置 Value 數(shù)值 確認(rèn) . 程序編號 □ 正確 □ 不正確 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時間 □ 正確 □ 不正確 滅菌后 脈動次數(shù) □ 正確 □ 不正確 干燥時間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記錄紙上的時間日期、程序參數(shù)值等打印正確。 灌裝工具， 灌裝機(jī)組件，過濾器具 、膠塞、鋁蓋在濕熱滅菌后，放置在灌裝的層流下， 24小時 后方可使用。 3 Z3 √ √ √ 3 Z5 √ √ √ 3 PPCV0060801 11/54 環(huán)境監(jiān)測 無菌灌裝過程中的環(huán)境檢測按照正常動態(tài)監(jiān)測進(jìn)行，環(huán)境監(jiān)測記錄和壓差記錄參見附件。 其中 A B C D E F9 為空瓶盤。前 7小時用 10％灌裝速度，灌裝 注射用水 ， 模擬 灌裝機(jī) 的 動態(tài)運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)。 驗(yàn)證小組按照所規(guī)定房間的潔凈級別，對驗(yàn)證環(huán)境進(jìn)行清潔和滅菌。 影響無菌灌裝結(jié)果的主要因素包括：空氣處理系統(tǒng)、水系統(tǒng)、潔凈蒸汽系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)、清洗過程、人員等方面。按具體操作方法見《 *****凍干粉針 稱量 調(diào)劑操作規(guī)程 》 在稱量配制 室 中，用另一個經(jīng)滅菌的 不銹鋼桶 接取一罐（約 1015L）注射用水。未加塞的西林瓶按廢棄處理。 3 分鐘 一次）， 3 1 Z2 調(diào)節(jié)加塞高度 2 開始灌裝和灌裝量到達(dá)第 5 盤時進(jìn)行 3 1 Z3 處理膠塞軌道堵塞 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z4 空瓶 /破瓶剔除 4 每 4 盤進(jìn)行一次 3 1 Z5 膠塞上料 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z6 換班 至少 3 灌裝過程中每次有人員 離開 灌裝室 3 1 環(huán)境監(jiān)測 具體見 3 1 PPCV006