【正文】 查和培養(yǎng)基生長(zhǎng)試驗(yàn) QC 人員，負(fù)責(zé)環(huán)境監(jiān)測(cè) QA人員， 起草驗(yàn)證方案并 負(fù)責(zé)工藝監(jiān)督 PPCV0060801 4/54 灌裝過(guò)程中人員分工 I項(xiàng)目 人員 安裝灌裝機(jī)組件 注射用水灌裝過(guò)程 培養(yǎng)基灌裝過(guò)程 出箱軋蓋 本次驗(yàn)證考察按照 工藝規(guī)程 的要求進(jìn)行的稱(chēng)量調(diào)劑、除菌過(guò)濾、濕熱滅菌、西林瓶 清洗滅菌 、灌裝和凍干 過(guò)程 是否可以滿足無(wú)菌的要求， 本次驗(yàn)證還考察人員的操作是否符合無(wú)菌要求 ,是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品帶來(lái) 微生物方面 的 污染 .在驗(yàn)證中還模擬了幾種有可 能發(fā)生的正常干擾和非正常故障，以考察在處理故障時(shí)，是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。 PPCV0060801 1/54 *****凍干粉針 無(wú)菌灌裝驗(yàn)證方案 文件編號(hào)： PPCV0060801 2/54 執(zhí)行前批準(zhǔn)簽字頁(yè) 部門(mén) 起草人 簽字 起草日期 制造部 質(zhì)量 保證 部 職責(zé) 部門(mén) 審核 人 簽字 審核 日期 制造部 職責(zé) .部門(mén) 批準(zhǔn)人 簽字 批準(zhǔn)日期 質(zhì)量 保證 部 職責(zé) 本驗(yàn)證用胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基溶液代替 ****凍干粉針 的產(chǎn)品溶液，進(jìn)行工藝模擬試驗(yàn)，檢查和證明按照《注射用 *****工藝規(guī) 程》 ()所規(guī)定的生產(chǎn)工藝、設(shè)備及人員能夠生產(chǎn)出符合《注射用 ****質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》 ()無(wú)菌試驗(yàn)項(xiàng)下要求的產(chǎn)品。考察在灌裝區(qū)人員最多的情況下對(duì)無(wú)菌過(guò)程的影響。 PPCV0060801 5/54 潔凈級(jí)別圖例房間 級(jí)別 C 級(jí) A級(jí) 培養(yǎng)基稱(chēng)量 稱(chēng)量配制室 Compounding ※ PH value pH值測(cè)定 ※ 濾前培養(yǎng)基微生物檢測(cè)模擬取樣 用注射用水 調(diào)劑 西林瓶灌裝半加塞 灌裝室 Filling ※ 濾后培養(yǎng)基的無(wú)菌檢查 ※ 每 15分鐘檢查一次灌裝量 ※ 正常干擾和非正常干擾 ※ 動(dòng)態(tài) 環(huán)境監(jiān)測(cè) 模擬凍干 軋蓋后樣品收集 ※ 進(jìn)行培養(yǎng)檢查 過(guò)濾室 Filtration 串聯(lián)兩個(gè) ?m濾器除菌過(guò)濾 ※ 滅菌前、濾后濾膜完整性檢查 ※ 動(dòng)態(tài) 環(huán)境監(jiān)測(cè) PPCV0060801 6/54 此次無(wú)菌灌裝共進(jìn)行 1批， 待培養(yǎng) 的成品 不少于 5000 支， 按照 工藝 要求， 無(wú)菌灌裝 從過(guò)濾結(jié)束到灌裝完畢共進(jìn)行 12 小時(shí)。具體操作方法見(jiàn)《制劑工段環(huán)境清潔消毒操作規(guī)程》 驗(yàn)證小組進(jìn)行驗(yàn)證用設(shè)備、容器、工具的清洗和滅菌。10 轉(zhuǎn) /分，攪拌 20 分鐘， 再量取 6000ml 注射用水 加入 調(diào)劑罐中 ，將攪拌器速度調(diào)至 500177。 然后 模擬微生物污染水平檢測(cè)的取樣（ 50ml 2）。 無(wú)菌灌裝操作人員先將盛裝注射用水的濾后收集罐連接在灌裝機(jī)上， 設(shè)定 灌裝量 為 177。 然后 進(jìn)行濾后培養(yǎng)基的無(wú)菌灌裝 。具體干擾內(nèi)容清單見(jiàn) 和 。已加塞完畢的樣品放入單獨(dú)盤(pán)中，標(biāo)記為 “剔除 ”，單獨(dú)進(jìn)行培養(yǎng)，為無(wú)菌檢查提供信息，但不計(jì)入最后結(jié)果判定用總數(shù)量中。 擺放順序規(guī)定為由上至下 ，從左至右，從內(nèi)至外 。開(kāi)啟凍干機(jī)，模擬凍干過(guò)程如下： 板層降溫至 5℃ 后裝載產(chǎn)品 板層降溫至 5℃ 保持 60 分鐘 開(kāi)啟冷凝器降溫 60 分鐘，保證低于 45℃ 。 補(bǔ)空氣破真空并全 壓塞 。 進(jìn)箱方向 PPCV0060801 8/54 灌裝中的正常干擾因素（如無(wú)注明，均為在培養(yǎng)基灌裝中進(jìn)行） 序號(hào) 因素 次數(shù) 至少 具體實(shí)施 灌裝室人員 （最多） 灌裝人員 QA監(jiān)督員 維修人員 Z1 裝量檢查 23 灌裝注射用水時(shí)檢查 3次（每 2小時(shí)一次），灌裝培養(yǎng)基時(shí)檢查 20次（每 15177。 3 1 PPCV0060801 10/54 /灌裝成品各盤(pán)對(duì)應(yīng)干擾因素 盤(pán)數(shù) 正常干擾 非正常干擾 .序號(hào) Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 1 灌裝注射用水時(shí)每?jī)尚r(shí)進(jìn)行一次，灌裝培養(yǎng)基時(shí)每 15分鐘一次。 人員 表面微生物的取樣 人員表面微生物的取樣方法 ，使用 TSA培養(yǎng)基采用直接接觸法取樣，取樣點(diǎn)如下： 每個(gè)手套（ 5 個(gè)手指）、 胸口（在拉鏈中心）、 口罩、 帽兜額頭、 靴子與工作褲接口（左右各一）、 前臂（左右各一） 備注： 1. 參加灌裝的操作人員應(yīng)該進(jìn)行兩次表面微生物取樣監(jiān)測(cè)，包括在 B 級(jí)區(qū)更衣 后 監(jiān)測(cè)一次，灌裝 結(jié)束后離開(kāi)灌裝室 前 需要監(jiān)測(cè)一次） 2. 人員在采集 5 個(gè)手指印前，不得刻意進(jìn)行手消毒，否則結(jié)果無(wú)效。 PPCV0060801 13/54 8. 無(wú)菌灌裝驗(yàn)證工藝記錄 .驗(yàn)證 批號(hào) 灌裝日期 工段長(zhǎng) 物料名稱(chēng) 供應(yīng)商名稱(chēng) 領(lǐng)用量 TSB 胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基 西林瓶 r 膠塞 鋁蓋 注射用水 領(lǐng)料人： 發(fā)料人 ： 日期 /時(shí)間： C 潔凈區(qū)各房間清潔和消毒 具體操作見(jiàn)《制劑工段環(huán)境清潔消毒操作規(guī)程》 D 物料進(jìn)入 .具體操作參見(jiàn)《制劑工段物料進(jìn)入管理規(guī)程》 物料進(jìn)入前 首先對(duì)外清室 、物流氣閘進(jìn)行開(kāi)批檢查。具體操作參見(jiàn)《 制劑工段 生產(chǎn)用器具清洗、包裝操作規(guī)程》（ MP061） 對(duì) 稱(chēng)量調(diào)劑、 過(guò)濾 灌裝用容器具 進(jìn)行清洗 和包裝 。 具體操作參照《 制劑工段 生產(chǎn)用器具 干熱 滅菌、干燥操作規(guī)程》 設(shè)備編號(hào) 程序設(shè)置 數(shù)值 確認(rèn) 滅菌溫度 100℃ □ 正確 □ 不正確 滅菌時(shí)間 3600s □ 正確 □ 不正確 干燥 記錄 操作人： 核人： 操作日期 /時(shí)間： 容器具濕熱滅菌 。膜完整性檢測(cè)儀的操作見(jiàn)（《 Palltronic Flowster XC 全自動(dòng)膜完整性測(cè)試儀操作、維護(hù)操作規(guī)程》）。 □ 合格 □ 不合格 PPCV0060801 17/54 過(guò)濾工具 濕熱滅菌記錄 －圖線 過(guò)濾工具 濕熱滅菌記錄 －數(shù)據(jù) 操作人： 復(fù)核人： 操作日期 /時(shí)間： PPCV0060801 18/54 需濕熱滅菌的 灌裝 機(jī)組件 在清洗包裝后，放入機(jī)動(dòng)門(mén)脈動(dòng)真空滅菌器內(nèi)進(jìn)行滅菌。設(shè)定溫度為 121℃ ，滅菌時(shí)間為 30 分鐘。 . 滅菌柜編號(hào) 程序設(shè)置 Value 數(shù)值 確認(rèn) . 程序編號(hào) □ 正確 □ 不正確 脈動(dòng)次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時(shí)間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時(shí)間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記 錄紙上的時(shí)間日期、程序參數(shù)值等打印正確。 清場(chǎng)人： 復(fù)核人： PPCV0060801 22/54 Date/time 操作日期 /時(shí)間： 鋁蓋 的滅菌 需濕熱滅菌的 鋁蓋 在包裝后，放入機(jī)動(dòng)門(mén)脈動(dòng)真 空滅菌器內(nèi)滅菌。 清場(chǎng)人： 復(fù)核人： 操作日期 /時(shí)間： 西林瓶清洗、滅菌 西林瓶送入西林瓶清 洗機(jī)進(jìn)行清洗，清洗后西林瓶進(jìn)入滅菌隧道進(jìn)行滅菌并冷卻。 清 場(chǎng)人： 檢查人： 操作日期 /時(shí)間： F 輔助區(qū) 調(diào)劑、過(guò)濾工作 具體操作參見(jiàn)《 *****凍干粉針 調(diào)劑操作規(guī)程》 進(jìn)行調(diào)劑、過(guò)濾前首先對(duì)稱(chēng)量配制室、物流氣閘、人流氣閘進(jìn)行開(kāi)批檢查。 濾膜完整性檢測(cè)儀編號(hào) 濾器型號(hào) 濾器 1 批號(hào) 濾器 1 批號(hào) 濾器完整性檢測(cè)記錄 1 濾器完整性檢測(cè)記錄 2 判定標(biāo)準(zhǔn) 濾器起 泡點(diǎn)測(cè)試結(jié)果大于規(guī)定值 □ 合格 □ 不合格 操作人： 復(fù)核人： 操作日期 /時(shí)間： 在過(guò)濾結(jié)束后對(duì)稱(chēng)量配制室清場(chǎng)。 清場(chǎng)人： 復(fù)核人： 操作日期 /時(shí)間： PPCV0060801 28/54 H 灌裝 進(jìn)行灌裝前首先對(duì)灌裝一室進(jìn)行開(kāi)批檢查。 灌裝 注射用水 將 WFI 濾后罐連接到灌裝機(jī)上，手動(dòng)操作，排出管路中的氣泡。 正常干擾 盤(pán)數(shù) 次數(shù)總計(jì) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Z1 裝量檢查 灌裝注射用水時(shí) 每 兩 小時(shí)進(jìn)行一次 。具體操作參見(jiàn)《 *****凍干粉針 灌裝操作規(guī)程》（ 調(diào)節(jié)裝量后每隔 1 分鐘 檢查灌注泵的裝量，共測(cè) 3 次。 3 分鐘 模擬一次 灌注泵裝量 的檢查 ， 不實(shí)際測(cè)量，只取樣后作為剔除 。具體操作參見(jiàn)《西林瓶灌裝機(jī)運(yùn)行操作規(guī)程》 操作人： 復(fù)核人： 操作日期 /時(shí)間： 機(jī)器安裝完畢后， 等待至少 2