抗腫瘤藥物研究及新藥篩選-全文預(yù)覽
【正文】 復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。高表達(dá) HER2的腫瘤細(xì)胞新生血管及 VEGF的表達(dá)顯著增加。細(xì)胞阻滯于 G1調(diào)定點(diǎn)與細(xì)胞周期依賴的激酶抑制蛋白 p27kipl相關(guān)。 Trastuzumab減少了這些信號(hào)通路的傳導(dǎo)，將細(xì)胞阻滯于調(diào)定點(diǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 單克隆抗體藥物 代表藥物：曲妥珠單抗（ trastuzumab， Herceptin ） Trastuzumab為靶向結(jié)合 HER2的人 IgG1類單抗， HER2為酪氨酸激酶受體，在約 20%～ 25%的進(jìn)展期乳腺癌患者過表達(dá)。 c、 RNA干擾 單克隆抗體 (單抗 )藥物就是通過淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的抗體。AODNs還可以占領(lǐng)校正 RNA細(xì)胞內(nèi)定位的蛋白－ RNA作用序列，從而擾亂 RNA運(yùn)輸， 藥物： Vitravene a、反義藥物 5’ACGCT3’ 3’TGCGA5’ mRNA RNAse H Antisense DNA Decoy核酸是與靶轉(zhuǎn)錄因子具有高親和性的雙鏈寡聚核酸 ,通過競(jìng)爭性抑制轉(zhuǎn)錄因子與調(diào)控區(qū)域的結(jié)合 ,調(diào)控轉(zhuǎn)錄來改變下游基因的異常表達(dá) ,從而抑制腫瘤惡性增殖 . 體外篩選結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子 AP2的 decoy核酸藥物 ,結(jié)果K102對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長有顯著的抑制作用 ,在異植人腫瘤細(xì)胞 NCI－ H460的裸鼠模型中 ,靜脈注射高中低三劑量組的 decoy核酸 K102 ,抑瘤率分別達(dá) %、 %及 %.通過凝膠阻抑試驗(yàn) ,驗(yàn)證了 K102與轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生特異性結(jié)合 .實(shí)驗(yàn)結(jié)果為decoy核酸轉(zhuǎn)錄調(diào)控藥物的研究提供了依據(jù)。形成的雜交雙鏈可以被 RNA酶 H識(shí)別并消化 RNA鏈，由此釋放出的 AODN可以繼續(xù)與靶 RNA鏈結(jié)合，最終導(dǎo)致編碼基因沉默。 ? Right now we lump patients together and treat them with the same drugs and then deal with their variable response to treatment. We39。 原理： 通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到腫瘤縮小、消退的目的已成為當(dāng)今腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。 研究表明 MDR的產(chǎn)生是由于細(xì)胞內(nèi)藥物積聚發(fā)生障礙，此后研究證實(shí)細(xì)胞內(nèi)藥物積聚降低的同時(shí)，有一分子量約為170 000細(xì)胞膜蛋白過度表達(dá)，稱之為 P糖蛋白 (Pgp) 代表藥物：鈣拮抗藥（維拉帕米及其衍生物）、鈣調(diào)蛋白拮抗藥（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物）、環(huán)孢素類（環(huán)孢素及其衍生物 PSC833， SDZ280466等）及抗雌激素類化合物（他莫昔芬）等。許多天然來源的抗腫瘤藥物如秋水仙堿、紫杉醇等及蒽環(huán)類抗癌抗生素如阿霉素、柔紅霉素都極易發(fā)生 MDR。抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，阻止 Ras蛋白的活化，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 代表藥物：替匹法尼 c、 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 原理： 原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成的，開發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物（稱為 TA 抑制劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領(lǐng)域之一。它能抑制 BcrAbl陽性細(xì)胞系和費(fèi)城染色體陽性 CML新鮮白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶。 a、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 原理： 胸苷酸合成酶（ TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（ DUMP）轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶（ TMP），在 DNA復(fù)制和細(xì)胞生長過程中起著關(guān)鍵作用。 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ 已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點(diǎn)。 ? 70年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案?？鼓[瘤藥物研究及新藥篩選 趙萬洲 博士 南京凱基生物科技發(fā)展有限公司 提綱 ?化療藥物的發(fā)展 ?腫瘤的藥物治療 ?抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)和治療靶點(diǎn) ?抗腫瘤藥物篩選及評(píng)價(jià) 化療藥物的發(fā)展 ? 近代腫瘤化療學(xué)始于 20世紀(jì) 40年代。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物 腫瘤新生血管生成抑制藥物 腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑 分化誘導(dǎo)劑 基因調(diào)節(jié)藥物 單克隆抗體藥物 腫瘤的藥物治療 a、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 b、胸苷酸合成酶抑制劑 c、鉑類抗腫瘤藥物 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 原理： 真核細(xì)胞 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ （ Topo Ⅰ )是生物體內(nèi)及其重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，參與 DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)等所有關(guān)鍵的核內(nèi)過程。 TopoI抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而非 DNA斷裂是引起細(xì)胞最終死亡的原因。 代表藥物：培美曲塞 它是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。多谷酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間 濃度性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很底。 ? 代表藥物：依馬替尼 ? ? 依馬替尼一種抑制 BcrAbl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，BcrAbl酪氨酸激酶是 CML中由費(fèi)城異常染色體引起的異常酪氨酸激酶。 b、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 原理： 法尼基轉(zhuǎn)移酶是近年來發(fā)現(xiàn)的與 Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關(guān)的一種必需酶。前者只對(duì)誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性而對(duì)其它藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性，如抗代謝藥甲氨蝶呤(MTX)， 5氟尿嘧啶 (5Fu)等；后者則是指腫瘤細(xì)胞一旦對(duì)某種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其它結(jié)構(gòu)上無關(guān)、作用機(jī)制各異的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性，這是一種獨(dú)特的廣譜耐藥現(xiàn)象。一些與凋亡抑
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