【正文】 20世紀(jì) 50年代 ， 單胺氧化酶抑制劑 （ MAOI） 和三環(huán)類抗抑郁劑 （ TCA） 用于治療抑郁癥取得療效 ， 開(kāi)辟了抑郁癥藥物治療新時(shí)代 。心電圖 QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。異常不自主運(yùn)動(dòng)量表評(píng)定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組，兩組間有顯著性差異。采用多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，共收集 310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人，分為阿立哌唑維持劑量 15 mg結(jié)果顯示，阿立哌唑 20 mg組、 30 mg組、利培酮 6mg組治療 1周， PANSS總分和陽(yáng)性癥狀評(píng)分療效均優(yōu)于安慰劑。d1組 101例， 30 mg對(duì)催乳素水平的影響， Hirose[6]等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激動(dòng)劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。 Yokoi[5]等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（ PET）對(duì) 15名健康男性進(jìn)行研究，阿立哌唑的劑量為 2mg 42 在 5HT受體，對(duì) 5HT1A受體的激動(dòng)和拮抗研究提示，部分激動(dòng)劑可以同時(shí)激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑顯示出對(duì) D2自受體的激動(dòng)作用。 －性腺功能減退 骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)皮損害、 行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、 精神癥狀。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運(yùn)動(dòng)功能。 阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路 D2受體，抑制運(yùn)動(dòng)功 能，損害認(rèn)知。 ? 中度損害 延遲性記憶、瞬時(shí)記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)技巧。 ? 減少精神分裂癥衰退 ? 促進(jìn)病人重返社會(huì)，縮短住院時(shí)間 ? 院外維持治療，實(shí)現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進(jìn)社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。 ? 減少精神分裂癥復(fù)發(fā)／惡化。 6 典型抗精神病藥物－理論貢獻(xiàn) ? 精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的生物胺學(xué)說(shuō) ? 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究 ? 精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展 7 典型抗精神病藥物－局限性 ? 對(duì)癥治療 ? 有 30－ 40％病人療效不佳 ? 對(duì)陰性、認(rèn)知、情感癥狀效果差 ? 副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命 ? 應(yīng)用不方便 ? 依從性差 8 經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果 遲發(fā)性 對(duì)陰性癥狀 運(yùn)動(dòng)障礙， EPS 無(wú)效 依從性差 社會(huì)心理／職業(yè)干預(yù) 收效不大 急性精神病性發(fā)作 無(wú)法在社交 及職業(yè)活動(dòng)中 有效發(fā)揮功能 再次入院 9 多受體時(shí)代 (第二代、非典型、新型 ) MultiActing Receptor Targeted Agents (MARTAs) 多受體作用： 奧氮平 Olanzapine (MARTs) 氯氮平 Clozapine 奎硫平 Quetiapine 澤旦平 Zotepine 5HTDA拮抗：利培酮 Risperidone (SDAs) 齊哌西酮 Ziprasidone 舍廷多 Sertindole 選擇性 D2/D3拮抗：阿未舒必利 Amisulpride 10 多受體時(shí)代 (MARTAs) ? 提高療效，作用譜廣 ? 安全性高，副反應(yīng)少 ? 有助于病人康復(fù)，回歸社會(huì) ? 有助于提高病人生活質(zhì)量 ? 適于長(zhǎng)期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā) ? 提高病人依從性 ? 符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則 11 多受體時(shí)代 (MARTAs) 用于急性期治療 ? 控制陽(yáng)性與陰性癥狀 ? 改善認(rèn)知功能 ? 減少?gòu)?fù)發(fā) /住院 ? 減少自殺 /抑郁癥狀 ? 減少錐體外系副反應(yīng) ? 提高生活質(zhì)量 /功能發(fā)揮 12 抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一） 受體 治療作用 副作用 D1 抑制 TD － D2 抗陽(yáng)性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽(yáng)性癥狀 － ?1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 ?2 抗抑郁 性功能障礙 13 抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二） 受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁 抗焦慮 － 5HT1b 鎮(zhèn)靜 抗躁狂 － 5HT2 抗陰性癥狀 抗ＥＰＳ 體重增加（５ＨＴ２ｃ） 5HT3 改善認(rèn)知 抑制嘔吐 － H1 鎮(zhèn)靜 抗焦慮 過(guò)度鎮(zhèn)靜 體重增加 M1 抗ＥＰＳ 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 14 多巴胺假說(shuō) ? 原發(fā)性前額葉 DA功能降低 —— 引起陰性癥狀 ? 繼發(fā)性皮質(zhì)下 DA系統(tǒng)脫抑制、 DA功能亢進(jìn) —— 引起陽(yáng)性癥狀 ? 阻斷 DA的藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷 DA ? 典型抗精神病藥對(duì)陰性癥狀不如陽(yáng)性癥狀有效 15 多巴胺通路 16 多巴胺通路與典型抗精神病藥 ? 黑質(zhì)紋狀體通路 —— EPS ? 中腦邊緣通路 —— 抗精神病作用 ? 中腦皮質(zhì)通路 —— 復(fù)雜的作用 （陰性癥狀） ? 結(jié)節(jié)漏斗通路 —— 催乳素分泌 17 多巴胺通路 18 藥理作用 19 5HT2A受體 ? 5HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點(diǎn) – 陰性癥狀與 5HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān) – 阻滯 5HT2A可以減少 EPS – 致幻劑 LSD與 5HT2A有高度選擇性結(jié)合 – 阻滯 5HT2A可以增高 5HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮 20 DA和 5HT假說(shuō)之間的聯(lián)系 ? 5HT2A拮抗劑能使 DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀 ? 5HT2A拮抗劑能使 PCP誘發(fā)的 DA功能紊亂恢復(fù) ? 5HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體 DA釋放輕度增加減少 EPS ? 5HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥的標(biāo)志 ? SDAs通過(guò)選擇性 阻斷紋狀體、前額葉 5HT2A來(lái)增加 DA釋放 21 陽(yáng)性癥狀 臨床表現(xiàn) 幻覺(jué)、妄想、言語(yǔ)紊亂、緊張癥 神經(jīng)生化機(jī)制 中腦－邊緣通路 D2受體功能亢進(jìn) 22 陽(yáng)性癥狀 典型與非典型藥物 ? 有效率 50％～ 70％ ? 無(wú)確切的證據(jù)說(shuō)明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物 ? 氯氮平：對(duì)陽(yáng)性癥狀作用強(qiáng)大，可能與 D4阻帶有關(guān) 劉鐵榜， 2022 23 陰性癥狀 臨床表現(xiàn) ? 情感淡漠、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、社交退縮 神經(jīng)生化機(jī)制 ? 中腦－皮質(zhì)通路 D1受體功能低下 ? 中樞 5－ HT功能不足 ? 中樞興奮性氨基酸功能不足 ? 神經(jīng)肽功能低下 ? 前額葉活性相對(duì)低下 24 陰性癥狀－－典型藥物 藥理作用 ? 對(duì)中樞 5－ HT影甚微 ? 主要作用－抑制中腦－皮質(zhì)通路 DA活動(dòng) 臨床效應(yīng) ? 對(duì)陰性癥狀缺乏療效 ? 可致繼發(fā)性陰性證狀 25 陰性癥狀－－非典型藥物 藥理作用 ? 增加突觸間隙 5－ HT濃度，改善 5－ HT功能 ? 減輕對(duì) DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦－皮質(zhì)系統(tǒng) DA功能 臨床效應(yīng) ? 改善陰性癥狀 ? 不引起繼發(fā)性陰性癥狀 26 認(rèn)知功能障礙 ? 輕度損害 感知功能、延遲性記憶、比較命名。 Harvey, 1997 27 認(rèn)知功能障礙－－藥物作用 ? 典型抗精神病藥物 拮抗中腦－邊緣通路 D2受體，使注意正?；?， 改善認(rèn)知。 阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路 5－ HT2A受體，增進(jìn)紋狀體 的 D2受體功能。 －生殖功能障礙 不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、 雌激素減少、睪酮減少。Semab[1]等動(dòng)物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導(dǎo)的多巴胺功能低下和安非他明導(dǎo)致的多巴胺功能亢進(jìn)，兩種動(dòng)物模型中分別能起激動(dòng)和拮抗作用，可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。 41 在 D2受體， D2受體部分激動(dòng)劑對(duì)中腦邊緣通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效的改善因 D2過(guò)度活動(dòng)引起的陽(yáng)性癥狀；對(duì)中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動(dòng)作用，可改善因 D2功能低下所引起的陰性癥狀、認(rèn)知缺陷；對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路，部分激動(dòng)劑不像拮抗劑一樣，完全阻斷黑質(zhì)紋狀體通路，很少引起 EPS；對(duì)結(jié)節(jié)漏斗通路，因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動(dòng)，很少引起催乳素水平升高。 43 藥物對(duì)錐體外系的影響， Nordstrom[4]研究證實(shí)，經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體 D2受體占有率在 60%～ 80%之間時(shí)治療有效，EPS發(fā)生時(shí)的占有率在 80%左右。即使高結(jié)合率時(shí)，也未見(jiàn)受試者有 EPS發(fā)生，提示阿立哌唑具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征。 Potkin[9]等對(duì) 404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙，采用