【正文】 療 1. 藥物治療 (3) DA替代藥物 副作用 (遲發(fā)并發(fā)癥 ) 疾病早期 疾病晚期 大量多巴胺神經元進行性變性死亡 LDopa遲發(fā)合并癥發(fā)生機制 治療 1. 藥物治療 藥效 并發(fā)癥 病程 510年 劑未現象 開關現象 異動癥 僵住現象 DA儲存 認知障礙 LDopa遲發(fā)合并癥 治療 1. 藥物治療 并發(fā)癥 生活質量 Early or late use LDopa ? 權衡利弊 , 早期小劑量使用 LDopa ? 遲用 LDopa不利 : ? 藥物療效 ↓ ? 活動能力生活質量 ↓ ? 工作能力 ↓ ? 死亡率可能 ↑ 治療 1. 藥物治療 ? 激活 D1\D2受體 , 藥效強 , 作用長 ? 開始 , 每隔 5d增加 ? 有效劑量 ~, 最大劑量不 培高利特 (Pergolide, 協良行 ) 治療 1. 藥物治療 (4) DA受體激動劑 ? 激活 D2受體 , 副作用與 LDopa類似 ? 開始 , 每隔 3~5d增加 ? 有效劑量 ~15mg/d, 最大劑量不超過 20mg/d 溴隱亭 (bromocriptine) 治療 1. 藥物治療 (4) DA受體激動劑 ? 激活 D2, D3受體 ? 劑量 50~150mg/d 吡貝地爾 (Trastal, 泰舒達 ) 治療 1. 藥物治療 (4) DA受體激動劑 年輕 PD患者早期可單用 , 中晚期患者與復方 LDopa合用 治療 1. 藥物治療 (4) DA受體激動劑 藥 物 劑 量 作用受體 溴隱停 ~15mg/d D2(+), D1(－ ) 協良行 ~(+), D1(+) 泰舒達 50~150mg/d D2(+), D3(+) ? 早期病人可單用 ? 中期病人可與復方 LDopa合用 ? 不易引起異動癥 amp。治療 時間 疾病晚期療效不持續(xù) 時間 疾病早期，療效持續(xù) 時間 增加服藥次數，以獲得持續(xù)療效 紋 狀 體 多 巴 胺 濃 度 紋 狀 體 多 巴 胺 濃 度 ? 表現 : ? 舞蹈 手足徐動 ? 單調刻板不自主動作 ? 肌張力障礙 ? 分類 : ① 劑峰運動障礙 ②雙向運動障礙 ③肌張力障礙 2) 異動癥 (dyskinesia) 治療 1. 藥物治療 (3) DA替代藥物 副作用 (遲發(fā)并發(fā)癥 ) ? 表現 : ? 血藥濃度高峰期 (用藥 1~2h)出現運動 增多 ? 與用藥過量 amp。肌強直療效好 ? 可改善 PD病人所有臨床癥狀 ? 早期小劑量、晚期可合用 DA受體激動劑 治療 1. 藥物治療 2) 復方 LDopa (LDopa+多巴脫羧酶抑制劑 ) 1) LDopa 控釋劑 (作用時間長 ) Madopar HBS 息寧 (Sinemet CR) 標準型 美多芭 (Madopar) LDopa+芐絲肼 帕金寧 (Sinemet)LDopa+卡比多巴 水溶劑 (起效快 ) 彌散型美多芭 (Madopar dispersible) (3) DA替代藥物 治療 1. 藥物治療 ? 小劑量開始 : 125mg(1/2片 )開始 , 2~3次 /d ? 緩慢加量 ? 注意 : 禁止合用 VB6 LDopa, 250mg 治療 1. 藥物治療 (3) DA替代藥物 1) LDopa ? 小劑量開始 : 開始用 (1/4片 ), bidtid ? 緩慢加量 : 視癥狀控制增至 125mg, bidtid ? 最大劑量 : 250mg, tidqid ? 劑量個體化 : 根據年齡 \癥狀類型 amp。代謝途徑 1. 藥物治療 治療 PD藥物治療作用位點 1. 藥物治療 治療 副作用 : ? 口干 \視物模糊 \便秘 \排尿困難 ? 嚴重可有幻覺 \妄想 , 可加重認知障礙 ? 青光眼 \前列腺肥大禁用 ? 對 震顫 \強直 均有效 , 對運動遲緩療效差 安坦 (artane) 1~2mg, 3次 /d, (1) 抗膽堿能藥 治療 1. 藥物治療 100mg, 2次 /d, 不宜 300mg/d ? 副作用 : 不安 \意識模糊 \下肢網狀青斑 \踝部水腫 \心律失常 ? 慎用 : 腎功能不全 \癲癇 \嚴重胃潰瘍 \肝病 ? 禁用 : 哺乳期婦女 治療 1. 藥物治療 (2) 金剛烷胺 (amantadine) ? 促進 DA釋放 amp。肌陣攣 ? 皮質復合感覺缺失 \一側肢體忽略 \失用 \失語 amp。腦干萎縮 (5) 帕金森疊加綜合征 診斷 amp。肌強直 , 震顫不明顯 ? 可有錐體系 \小腦 amp。鑒別診斷 2. 鑒別診斷 2) 肝豆狀核變性 (Wilson disease, WD) (4) 變性 (遺傳性 )帕金森綜合征 ? 舞蹈 手足徐動樣不自主運動 ? 如運動障礙以肌強直 \運動減少為主 , 易誤診 PD ? 家族史 (常染色體顯性遺傳 ) ? 伴癡呆 \精神癥狀可鑒別 ? 遺傳學檢查 (HD基因 )可確診 診斷 amp。 CO中毒 2. 鑒別診斷 診斷 amp。服心得安震顫顯著減輕 ? 約 1/3的患者有家族史 (1) 特發(fā)性震顫 2. 鑒別診斷 診斷 amp。鑒別診斷 ② 四主征至少具備 2項 (前 2項必備其一 ), 癥狀不對稱 靜止性震顫 運動遲緩 齒輪 \鉛管樣肌強直 步態(tài)異常 ① 中老年發(fā)病 , 緩慢進行性病程 ③ 左旋多巴治療有效 ④ 患者無眼外肌麻痹 \小腦體征 \體位性低血壓 \錐體 系損害 amp。視幻覺 ② 基因檢測 : 用 DNA印跡技術 (southern blot)\PCR \DNA序列分析檢查家族性 PD基因突變 ① 生化檢測 : 高效液相色譜 (HPLC)檢測 CSF HVA↓ 輔助檢查 ③ PET amp。緩慢 手指精細動作困難 amp。PD治療藥物的作用機制 生化病理 ? 多在 60歲后發(fā)病 , 偶有 20余歲發(fā)病 ? 起病隱襲 , 緩慢進展 臨床表現 PD的一般特點 ? 首發(fā)癥狀 : ? 靜止性震顫 60%~70% ? 步態(tài)異常 12% ? 肌強直 10% ? 運動遲緩 10% ? 癥狀不對稱 1. 靜止性震顫 3. 運動遲緩 2. 肌強直 4. 姿勢步態(tài)異常 ? PD主要的臨床癥狀 臨床表現 ? 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pillrolling), 4~6Hz 靜止性震顫 臨床表現 1. 靜止性震顫 (static tremor) ? 多為首發(fā)癥狀， ? 自一側上肢開始 , 不對稱 ? 靜止性震顫 特點 : ?安靜時出現 , 隨意運動減輕 ?緊張時加劇 , 入睡后消失 臨床表現 ?70歲以上發(fā)病 者 , 可不出現震顫 ?部分患者可合 并姿勢性震顫 1. 靜止性震顫 (static tremor) 姿勢性震顫 診斷路徑 要點提示 ? 臨床須高度注意震顫與活動的關系 ? 震顫為靜止性或動作性通?？商崾静∫? ? 帕金森病為靜止性震顫 ? 鉛管樣強直 (leadpipe rigidity) ? 屈肌 amp。隱性遺傳 ? PARK 1~10等 10個單 基因與 PD有關 ? 已確認 3個基因產物與 家族性 PD有關 ?α突觸核蛋白 (αsynuclein), ? 為 PARK1基因突變 , 4q2123 ? Parkin, 為 PARK2基因突變 , ? ? 泛素蛋白 C末端羥化酶 L1, ? 為 PARK5基因突變 , 4p14 流行病學 : 長期接觸殺蟲劑 \除草劑 \某些工業(yè)化學品 與 PD發(fā)病有關 2. 環(huán)境因素 抑制黑質線粒體呼吸鏈 NADHCoQ還原酶 (復合物 Ⅰ )活性 PD模型 : 用嗜神經毒 1甲基 4苯基 1,2,3,6四氫吡啶 (MPTP)可造成猴 PD模型 病因 amp。治療 第一節(jié) 概述 ▲ 肌張力增高 運動減少綜合征 ▲ 特征 : 靜止性震顫 \運動遲緩 \肌強直 ▼ 肌張力降低 運動過多綜合征 ▼ 特征 : 異常不自主運動 ? 運動障礙疾病 (movement disorder)即錐體外系統 病 (extraparamidial disease) ? 隨意運動調節(jié)功能障礙 , 肌力 amp。臨床特征 2. 帕金森病的生化病理基礎 3. 帕金森病主要的臨床特征 3. 帕金森病常用的藥物治療 4. 肝豆狀核變性主要的臨床特征 5. 肌張力障礙的概念 , 扭轉性肌張力障礙的體征 6. 特發(fā)性震顫的臨床特征 amp。發(fā)病機制 1. 遺傳 ? PD多為散發(fā) , 約 10% 有家族史 不完全外顯的常染色體 顯性 amp。發(fā)病機制 黑質 DA能神經元死亡 PD發(fā)病可能與多種因素有關 , 多種發(fā)病機制參與 遺傳因素 環(huán)境因素 臨床癥狀 生理老化 自由基 線粒體功能衰竭 鈣超載 興奮氨基酸 細胞凋亡 ? 其他受累腦區(qū) ? 中縫核 ? 迷走神經背核 病理 ? 病變部位 ? 黑質 ? 藍斑 典型病理特點 ? 黑質 \藍斑核含黑色素 DA神經元 進行性大量喪失 (50%~70%) ? 殘留的黑質 DA能神經元胞漿內 出現嗜酸性包涵體 Lewy體 病理 ? 含色素的黑質致密部 DA能神經元變性 \缺失 正常腦 PD 腦 改良 Bielschowsky銀染 顯示含 α突觸核蛋白 \泛素沉積 病理 Parkinson病黑質致密部 DA神經元內的 Lewy體 HE染色 生化病理 黑質紋狀體神經遞質系統 DA與 ACh遞質系統 相互拮抗 , 維持平衡 協調不同肌群動作 , 調節(jié)肌張力 DA ACh 調節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能 PD: 黑質 紋狀體系統多巴胺含量顯著減少 (＞ 80%) 病理生理基礎 DA↓ ACh功能相對亢進 肌張力 ↑, 運動 ↓ 神經生化改變與癥狀成正比 黑質 紋狀體通路 的 DA遞質代謝 左旋酪氨酸 酪氨酸羥化酶 TH 多巴脫羧酶 DDC COMT、 MAOB 生化病理 LDOPA DA 高香草酸（ HVA） DDC↓ TH↓ DA↓ PD的生化改變 DA抑制 ACh興奮平衡失調 凈效應 : 紋狀體抑制性遞質GABA釋放 ↑ 生化病理 PD患者 : DA ↓ DA神經元抑制 紋狀體 GABA遞質釋放 ACh神經元 興奮 紋狀體 GABA遞質釋放 PD運動障礙臨床表現 豆狀核 /殼核 GABA DA ACh (＋ ) (— ) (— ) 黑質 生化病理 Arvid Carlsson 發(fā)現 DA信號轉導功能 及在控制運動中的作用 獲得 2022年諾貝爾醫(yī)學獎 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO postsynaptic receptor LDOPA Tyrosine COMT 3MT HVA + H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC多巴脫羧酶 TH酪氨酸羥化酶 NQO1 reuptake presynaptic receptor Tyrosine 左旋多巴 VMT 司吉寧 SOD Reserpine Tasmar P