【正文】 第十一章 運動障礙疾病 Movement Disorders 神經(jīng)病學(xué) (第 5 版 ) 本章重點 1. 運動障礙疾病的兩種臨床類型 amp。臨床特征 2. 帕金森病的生化病理基礎(chǔ) 3. 帕金森病主要的臨床特征 3. 帕金森病常用的藥物治療 4. 肝豆?fàn)詈俗冃灾饕呐R床特征 5. 肌張力障礙的概念 , 扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙的體征 6. 特發(fā)性震顫的臨床特征 amp。治療 第一節(jié) 概述 ▲ 肌張力增高 運動減少綜合征 ▲ 特征 : 靜止性震顫 \運動遲緩 \肌強直 ▼ 肌張力降低 運動過多綜合征 ▼ 特征 : 異常不自主運動 ? 運動障礙疾病 (movement disorder)即錐體外系統(tǒng) 病 (extraparamidial disease) ? 隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙 , 肌力 amp。感覺正常 ? 病變部位為基底節(jié) (basal ganglia) 概念 兩類臨床綜合征 基底節(jié) 3個主要神經(jīng)環(huán)路 ? 皮質(zhì) 皮質(zhì)環(huán)路 : 大腦皮質(zhì) ?尾狀核 \殼核 ?內(nèi)側(cè)蒼白球 ?丘腦 ?大腦皮質(zhì) ? 黑質(zhì) 紋狀體環(huán)路 : 黑質(zhì)與尾狀核 amp。殼核間往返聯(lián)系纖維 ? 紋狀體 蒼白球環(huán)路 : 尾狀核 \殼核 ?外側(cè)蒼白球 ?丘腦底核 ?內(nèi)側(cè)蒼白球 基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路 圖 111 基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路 診斷路徑 要點提示 ? 嬰兒期或童年早期起病的運動障礙提示產(chǎn)傷 \核黃疸 \腦缺氧或遺傳性疾病 ? 成人早期出現(xiàn)震顫可能為良性特發(fā)性震顫 ? 中老年期震顫可能為帕金森病 第二節(jié) 帕金森病 Parkinson disease, PD ? 帕金森病 (Parkinson disease, PD) 震顫麻痹 (paralysis agitans) ? 中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 臨床特征 : ?靜止性震顫 ?運動遲緩 ?肌強直 ?姿勢步態(tài)異常 概念 病理特征 : ?黑質(zhì)多巴胺 (DA)能神經(jīng)元變性缺失 ?路易體 (Lewy body)形成 Monograph by James Parkinson (1817) Parkinson(1817)首先描述 AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITIONHISTORYILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY (Paralysis Agitans) ? 65歲以上人群患病率 1 000/10萬 ? 兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性 ? 國內(nèi)資料 : 65歲以上患病率 1 700/10萬 , 其中 40%~70%未診斷 流行病學(xué) ? 隨年齡患病率增高 特發(fā)性 PD病因未明 (Idiopathic Parkinson Disease) 病因 amp。發(fā)病機制 1. 遺傳 ? PD多為散發(fā) , 約 10% 有家族史 不完全外顯的常染色體 顯性 amp。隱性遺傳 ? PARK 1~10等 10個單 基因與 PD有關(guān) ? 已確認 3個基因產(chǎn)物與 家族性 PD有關(guān) ?α突觸核蛋白 (αsynuclein), ? 為 PARK1基因突變 , 4q2123 ? Parkin, 為 PARK2基因突變 , ? ? 泛素蛋白 C末端羥化酶 L1, ? 為 PARK5基因突變 , 4p14 流行病學(xué) : 長期接觸殺蟲劑 \除草劑 \某些工業(yè)化學(xué)品 與 PD發(fā)病有關(guān) 2. 環(huán)境因素 抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈 NADHCoQ還原酶 (復(fù)合物 Ⅰ )活性 PD模型 : 用嗜神經(jīng)毒 1甲基 4苯基 1,2,3,6四氫吡啶 (MPTP)可造成猴 PD模型 病因 amp。發(fā)病機制 ATP↓ 自由基 ↑ DA神經(jīng)元變性 環(huán)境神經(jīng)毒素 病因 amp。發(fā)病機制 3. 年齡老化 30歲后隨著年齡增長 ? 黑質(zhì) DA能神經(jīng)元減少 ? 酪氨酸羥化酶 (TH)活性下降 ? 多巴脫羧酶 (DDC)活性下降 ? 紋狀體 DA遞質(zhì)水平減少 ? 生理性 DA神經(jīng)元退變 , 是 PD的促發(fā)因素 病因 amp。發(fā)病機制 黑質(zhì) DA能神經(jīng)元死亡 PD發(fā)病可能與多種因素有關(guān) , 多種發(fā)病機制參與 遺傳因素 環(huán)境因素 臨床癥狀 生理老化 自由基 線粒體功能衰竭 鈣超載 興奮氨基酸 細胞凋亡 ? 其他受累腦區(qū) ? 中縫核 ? 迷走神經(jīng)背核 病理 ? 病變部位 ? 黑質(zhì) ? 藍斑 典型病理特點 ? 黑質(zhì) \藍斑核含黑色素 DA神經(jīng)元 進行性大量喪失 (50%~70%) ? 殘留的黑質(zhì) DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi) 出現(xiàn)嗜酸性包涵體 Lewy體 病理 ? 含色素的黑質(zhì)致密部 DA能神經(jīng)元變性 \缺失 正常腦 PD 腦 改良 Bielschowsky銀染 顯示含 α突觸核蛋白 \泛素沉積 病理 Parkinson病黑質(zhì)致密部 DA神經(jīng)元內(nèi)的 Lewy體 HE染色 生化病理 黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng) DA與 ACh遞質(zhì)系統(tǒng) 相互拮抗 , 維持平衡 協(xié)調(diào)不同肌群動作 , 調(diào)節(jié)肌張力 DA ACh 調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能 PD: 黑質(zhì) 紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少 (＞ 80%) 病理生理基礎(chǔ) DA↓ ACh功能相對亢進 肌張力 ↑, 運動 ↓ 神經(jīng)生化改變與癥狀成正比 黑質(zhì) 紋狀體通路 的 DA遞質(zhì)代謝 左旋酪氨酸 酪氨酸羥化酶 TH 多巴脫羧酶 DDC COMT、 MAOB 生化病理 LDOPA DA 高香草酸（ HVA） DDC↓ TH↓ DA↓ PD的生化改變 DA抑制 ACh興奮平衡失調(diào) 凈效應(yīng) : 紋狀體抑制性遞質(zhì)GABA釋放 ↑ 生化病理 PD患者 : DA ↓ DA神經(jīng)元抑制 紋狀體 GABA遞質(zhì)釋放 ACh神經(jīng)元 興奮 紋狀體 GABA遞質(zhì)釋放 PD運動障礙臨床表現(xiàn) 豆?fàn)詈?/殼核 GABA DA ACh (＋ ) (— ) (— ) 黑質(zhì) 生化病理 Arvid Carlsson 發(fā)現(xiàn) DA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能 及在控制運動中的作用 獲得 2022年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO postsynaptic receptor LDOPA Tyrosine COMT 3MT HVA + H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC多巴脫羧酶 TH酪氨酸羥化酶 NQO1 reuptake presynaptic receptor Tyrosine 左旋多巴 VMT 司吉寧 SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTP BH4 多巴胺受體激動劑 DA的合成 \代謝途徑 amp。PD治療藥物的作用機制 生化病理 ? 多在 60歲后發(fā)病 , 偶有 20余歲發(fā)病 ? 起病隱襲 , 緩慢進展 臨床表現(xiàn) PD的一般特點 ? 首發(fā)癥狀 : ? 靜止性震顫 60%~70% ? 步態(tài)異常 12% ? 肌強直 10% ? 運動遲緩 10% ? 癥狀不對稱 1. 靜止性震顫 3. 運動遲緩 2. 肌強直 4. 姿勢步態(tài)異常 ? PD主要的臨床癥狀 臨床表現(xiàn) ? 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pillrolling), 4~6Hz 靜止性震顫 臨床表現(xiàn) 1. 靜止性震顫 (static tremor) ? 多為首發(fā)癥狀， ? 自一側(cè)上肢開始 , 不對稱 ? 靜止性震顫 特點 : ?安靜時出現(xiàn) , 隨意運動減輕 ?緊張時加劇 , 入睡后消失 臨床表現(xiàn) ?70歲以上發(fā)病 者 , 可不出現(xiàn)震顫 ?部分患者可合 并姿勢性震顫 1. 靜止性震顫 (static tremor) 姿勢性震顫 診斷路徑 要點提示 ? 臨床須高度注意震顫與活動的關(guān)系 ? 震顫為靜止性或動作性通?？商崾静∫? ? 帕金森病為靜止性震顫 ? 鉛管樣強直 (leadpipe rigidity) ? 屈肌 amp。伸肌均受累 , 被動運動關(guān)節(jié)阻力 始終增高 , 似彎曲 軟鉛管 臨床表現(xiàn) 2. 肌強直 (rigidity) ? 特點 : 被動運動關(guān)節(jié)時阻力增加 鉛管樣強直 ?齒輪樣強直 (cogwheel rigidity) ? 肌強直＋靜止性震 顫 , 均勻阻力有斷 續(xù)停頓 , 似轉(zhuǎn)動齒輪 臨床表現(xiàn) 2. 肌強直 (rigidity) 齒輪樣強直 ? 與錐體束受損導(dǎo)致的肌張力增高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強直 )鑒別 ?折刀樣強直 ?被動運動關(guān)節(jié)時 , 開始阻力明顯 , 隨后迅速 減弱 , 如開水果刀樣 ?常伴腱反射亢進 amp。病理征 臨床表現(xiàn) 2. 肌強直 (rigidity) 折刀樣強直 ? 面具臉 (masked face)表情肌活動少 , 雙眼凝視 , 瞬目減少 臨床表現(xiàn) 3. 運動遲緩 (bradykinesia) ? 行走 amp。轉(zhuǎn)身緩慢 ? 運動遲緩特點 : 隨意運動減少 amp。緩慢 手指精細動作困難 amp。僵住 臨床表現(xiàn) 3. 運動遲緩 (bradykinesia) 小寫癥 (micrographia) 步態(tài) : ? 早期 : 下肢拖曳 (freezing), 上肢擺動消失 ? 后期 : 小步態(tài) , 啟動困難 , 慌張步態(tài) (festination) ?姿勢 : 站 屈曲體姿 臨床表現(xiàn) 4. 姿勢 amp。步態(tài)異常 ? 轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬 , 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動 ? 自坐位 \臥位起立困難 ? 行走時小步前沖 (慌張 步態(tài) festination gait) 臨床表現(xiàn) 4. 姿勢步態(tài)異常 慌張步態(tài) ? Myerson征 : 反復(fù)叩擊眉弓上緣 →持續(xù)眨眼 反應(yīng) (正常人不持續(xù) ) 臨床表現(xiàn) 5. 其他癥狀 ? 瞼陣攣 : 閉合的眼瞼輕顫動 ? 瞼痙攣 : 眼瞼不自主閉合 ? 脂顏 (oily face): 皮脂腺 \汗腺分泌亢進 臨床表現(xiàn) 5. 其他癥狀 ? 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 : 多汗 \頑固性便秘 amp。直立性 低血壓 ? 輕度認知功能減退 : 抑郁 amp。視幻覺 ② 基因檢測 : 用 DNA印跡技術(shù) (southern blot)\PCR \DNA序列分析檢查家族性 PD基因突變 ① 生化檢測 : 高效液相色譜 (HPLC)檢測 CSF HVA↓ 輔助檢查 ③ PET amp。 SPECT檢測 : 早期可顯示腦內(nèi) DAT功能顯 著 ↓ , DA遞質(zhì)合成 ↓, 可早期診斷 amp。病情監(jiān)測 ④ 血 amp。CSF檢查無異常 , CT\MRI檢查無特征性所見 PD腦紋狀體 DAT功能逐漸顯著降低 基線 22月 34月 46月 125IβCIT 示蹤 DA轉(zhuǎn)運體 PET成像 輔助檢查 1. PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷 amp。鑒別診斷 ② 四主征至少具備 2項 (前 2項必備其一 ), 癥狀不對稱 靜止性震顫 運動遲緩 齒輪 \鉛管樣肌強直 步態(tài)異常 ① 中老年發(fā)病 , 緩慢進行性病程 ③ 左旋多巴治療有效 ④ 患者無眼外肌麻痹 \小腦體征 \體位性低血壓 \錐體 系損害 amp。肌萎縮 (4) 變性 (遺傳性 )帕金森綜合征 (5) 帕金森疊加綜合征