【正文】 代謝 ， 主要與藥物代謝酶 CYP450中的 CYP3A4有關(guān) 。 2020/11/4 藥物相互作用 72 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 鈣拮抗劑的降壓效果 ， 抗心臟狹窄等效果主要是因?yàn)檫@一類藥物具有 血管擴(kuò)張作用 。 經(jīng)過(guò)： 為了治療高血壓 ， 3年來(lái) ， 一直服用尼非地平和阿替洛爾 ， 血壓控制良好 。 ? 瑞波西汀主要通過(guò) CYP3A4代謝， 咪唑類抗真菌藥 可抑制其代謝，增強(qiáng)其藥理作用，也增加中毒風(fēng)險(xiǎn) ? 瑞波西汀也不能和 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟伏沙明、西米替丁 等 CYP3A4酶抑制劑合用。若啟用或停用奈法唑酮，需加強(qiáng)地高辛血漿濃度監(jiān)測(cè)。 2020/11/4 藥物相互作用 63 ? 氟伏沙明 (fluvoxamine) ? 是 CYP1A2酶的最強(qiáng)效抑制劑 ，也抑制 CYP2C1 CYP2C9和 CYP3A4 ? 臨床上 禁止 與 西沙必利、特非那定 和 阿司咪唑 合用 ? 能通過(guò)抑制 CYP2C9和 CYP2C19，減少 苯妥英 代謝 ? 顯著影響 美西律 （經(jīng) CYP2D6和 CYP1A2代謝）的代謝， ? 顯著影響 華法林 的代謝：華法林 （ S構(gòu)型） 主要通過(guò)CYP2C9代謝，其次為 CYP1A2（ R－構(gòu)型）途徑，還有少部分經(jīng) CYP2C19和 CYP3A4代謝。 ? 考來(lái)烯胺 和 地高辛 合用后，顯著降低地高辛的生物利用度；考來(lái)烯胺可引起脂溶性維生素缺乏，也可妨礙噻嗪類和香豆素類藥物的吸收。 2020/11/4 藥物相互作用 58 ? 煙酸衍生物及其它 ? 煙酸類 降脂藥物與 他汀類 合用可治療頑固性高膽固醇血癥，但合用可導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率增高。 ? 吉非貝齊 可顯著抑制 辛伐他汀酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合 （ Prueksaritanon 2020） ? 吉非貝齊 對(duì) 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運(yùn)的 IC50為 （ 177。 24） %。因此如果臨床需要他汀類藥和胺碘酮合用時(shí)，宜選擇氟伐他汀或普伐他汀。 2020/11/4 藥物相互作用 54 ? 克拉霉素 是 CYP3A4酶的抑制劑，對(duì) 阿托伐他汀、辛伐他汀 和 洛伐他汀 的代謝有明顯的抑制作用。 （ Jacobson 2020） 2020/11/4 藥物相互作用 53 ? 絕大多數(shù) HIV 蛋白酶抑制劑 都是 CYP3A4的底物和抑制劑，利托那韋 對(duì) CYP3A4抑制最強(qiáng)； 他汀類藥 分別合用利托那韋＋沙奎那韋，可使 辛伐他汀酸 的血藥濃度升高 3059%，使 阿托伐他汀 和其 活性酸 濃度分別升高 347%和 79%，因此建議辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀不應(yīng)與 HIV 蛋白酶抑制劑合用 （ Fichtenbaum 2020） 。環(huán)孢素也抑制肝臟對(duì) 普伐他汀 的濃集攝取作用，相對(duì)增加了血漿中普伐他汀的濃度，并非通過(guò)抑制普伐他汀的代謝升高其血藥濃度 （ YOSHIHISA 2020） 。 ? 他汀類藥物對(duì) CYP3A4酶 的抑制作用的大小分別為：辛伐他汀 辛伐他汀酸 阿托伐他汀酸 氟伐他汀酸 ， 普伐他汀沒(méi)有抑制作用 。 ? 那格列奈 由 CYP2C9和 CYP3A4代謝 ， 因此較少受其它藥物的代謝影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 48 ? 酮康唑、伊曲康唑 等咪唑類抗真菌藥能減少格列苯脲和格列齊特等 磺脲類 口服降糖藥代謝 ? 氟西汀 能干擾降糖藥物的代謝 ， 服用氟西汀需要警惕無(wú)癥狀性低血糖 的出現(xiàn) ， 停藥時(shí)要注意血糖升高的問(wèn)題 。 ? 肝素 可激活脂蛋白脂酶 ， 升高 FFA， 而 FFA與 磺脲類 降糖藥競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合 ， 增強(qiáng)降糖作用 ， 誘發(fā)低血糖 。 2020/11/4 藥物相互作用 44 ? NSAIDs如水楊酸類藥物能引起機(jī)體 水鈉潴留 ， 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮 類藥物也能引起水鈉潴留 ， 兩者合用 ， 可以明顯加重心臟負(fù)擔(dān) ， 特別是對(duì)老年患者更容易誘發(fā)心衰 ， 應(yīng)避免合用 。 ? 所以當(dāng)這些藥物與口服抗高血糖藥合用時(shí)要根據(jù)血糖調(diào)整劑量。 ? 麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿 ， 可降低抗高血壓藥療效 ，因此避免合用此類藥物 。 ? 皮質(zhì)激素、雌激素以及保泰松、水楊酸 等NSAIDs可以造成水、鈉潴留，降低吲達(dá)帕胺降壓效果。 2020/11/4 藥物相互作用 39 ? 血管緊張素受體拮抗劑（ ARB） ? 氯沙坦和厄貝沙坦需要經(jīng) CYP3A CYP2C9代謝為活性酸 E3174， 可以被 氟康唑 抑制； ? 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦與 華法林 、 甲苯磺丁脲（ CYP2C9底物 ） 和 硝苯地平 （ CYP2C9抑制劑 ）有相互作用 ， 但是健康受試者試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床意義 。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可抑制 環(huán)孢素 和 他克莫司 的代謝 。 ? 利福平 是 CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，可加快 維拉帕米 和地平類藥物的代謝。 2020/11/4 藥物相互作用 34 臨床常見(jiàn)藥物相互作用 ? 抗高血壓藥物相關(guān)的相互作用 ? 調(diào)血脂藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗糖尿病藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗抑郁藥物相關(guān)的相互作用 2020/11/4 藥物相互作用 35 抗高血壓藥物相關(guān)的 DDI ? β受體阻滯劑 ? 高水溶性的索他洛爾、納多洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾和 阿替洛爾 較少在肝臟代謝，故與其它藥物的相互作用少； ? 脂溶性的 普奈洛爾 、拉貝洛爾、 美托洛爾 、噻嗎洛爾和 比索洛爾 主要被 CYP2D6代謝，當(dāng) CYP2D6抑制劑如西米替丁和奎尼丁合用時(shí)，會(huì)加強(qiáng)這類藥物的不良反應(yīng)。 ? UGT1A1和 1A3參與催化 吉非貝齊 和 辛伐他汀酸 分別與葡萄糖醛酸結(jié)合過(guò)程。 2020/11/4 藥物相互作用 30 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? 葡萄柚汁 通過(guò)抑制腸道 OATPA（ OATP1A2）顯著減少 非索非那定 的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ? 那格列奈 的吸收是通過(guò)腸道中 OATP1A1完成的 ， 阿魏酸 能抑制藥物在體內(nèi)經(jīng) OATP的轉(zhuǎn)運(yùn)而抑制那格列奈的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ， 導(dǎo)致藥物 BA降低 2020/11/4 藥物相互作用 31 四、 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 ? UGT主要催化 UDPGA的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到（藥）毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷，結(jié)合后其毒性降低，易排出體外。 ） mmol/L )，環(huán)孢素對(duì) OATP2的抑制是兩種藥物產(chǎn)生相互作用的主要機(jī)制。 ? OATP8表達(dá)的高低與胃、結(jié)腸及子宮腫瘤對(duì) 氨甲喋呤治療效果的差異有關(guān) 2020/11/4 藥物相互作用 27 ? 其它 ? OATPD分布于全身各種組織器官中，主要轉(zhuǎn)運(yùn)前列腺素 E E2 ? OATPF在大腦中發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲狀腺素有很高的親和力，與甲狀腺素在大腦中的分布有關(guān)。 吉非貝齊、環(huán)孢素 是 OATP2的抑制劑。 ? 到目前在人類共有 11個(gè) OATP亞家族被確認(rèn) ? OATP分布廣泛：胃腸道，肝臟、腎臟、血腦屏障等 ? 功能：介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)藥物 ADME過(guò)程具有重要作用 2020/11/4 藥物相互作用 24 OATP家族 ? OATPA ? 腎臟和大腦中 OATPA的 mRNA表達(dá)水平高于肝臟，膽管內(nèi)皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了 OATPA的 mRNA。 由于每個(gè) CYP都有這個(gè)配位 ， 因此西米替丁對(duì)所有的 CYP都有影響 ， 但主要是影響 CYP3A4， 其次是 CYP2D6； ? 酮康唑 、 咪康唑 、 伊曲康唑 、 克霉唑 中的雜環(huán)氮原子與CYP血紅蛋白中的鐵原子結(jié)合 ， 從而非選擇性抑制酶活性 。 ? 大約 55%的藥物經(jīng) CYP3A4代謝 ， 20%經(jīng) CYP2D6代謝 ， 15%經(jīng) CYP2C9和 CYP2C19代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 13 藥代方面 DDI的產(chǎn)生機(jī)制 ? 細(xì)胞色素 P450酶系 肝臟對(duì)藥物 I相代謝的主要酶 ? P糖蛋白（ Pgp）： 含磷的糖蛋白，是生物進(jìn)化過(guò)程中保留的自身保護(hù)機(jī)制。 ? 美國(guó) 31宗與拜斯亭有關(guān)的命案中，仍有 12宗同時(shí)使用了拜斯亭和吉非貝齊。 2020/11/4 藥物相互作用 10 DDI重大事件回顧（ 2） ? 1993年日本發(fā)生了 5 Fu 和 索立夫定 （ sorivudine ） 藥物相互作用的事件 ， 導(dǎo)致 15位并發(fā)帶狀皰疹的癌癥患者死于 5Fu中毒 ， 其中 3例死于 5FU的前體藥物替加氟 。 ? Herr（ 1992）也研究了急診 DDI發(fā)生率為 %（ 61/340） 。 中國(guó)藥物不良反應(yīng)雜志（ 1999） 報(bào)道 ， 我國(guó)因 ADR而住院的占總住院患者的%～ %， 住院病人 ADR發(fā)生率為 10%～ 20%。這不是我們介紹的重點(diǎn)。體內(nèi)藥物相互作用與臨床藥物治療 北京老年醫(yī)院藥劑科 蔡郁 2020/11/4 藥物相互作用 2 內(nèi)容 ? 藥物相互作用的 概念、發(fā)生率 和 作用后果 ? 藥物相互作用的 4個(gè) 機(jī)理 ? 臨床 常見(jiàn)的藥物相互作用 簡(jiǎn)單介紹 ? 老年人群用藥 2020/11/4 藥物相互作用 3 藥物相互作用 （ drugdrug interaction, DDI） ? 是指某種藥物作用 時(shí)間 或 強(qiáng)度 因此前或同時(shí)服用的其它藥物的影響而發(fā)生的可以量化的改變。 2020/11/4 藥物相互作用 4 藥物相互作用的分類 ? 藥動(dòng)學(xué)方面 ? 吸收 （ Pgp） ? 分布 （ Pgp, OATP） ? 代謝 （ I相： P450酶； II相：葡萄糖醛酸等結(jié)合） ? 排泄 （ Pgp等） ? 藥效學(xué)方面 ? 藥效學(xué)之間的協(xié)同、相加或拮抗比較直觀，理論上也能夠預(yù)測(cè)，因此臨床能夠有效的規(guī)避不良相互作用，或者充分利用有益的相互作用。 ? 1992年美國(guó)的調(diào)查顯示 ， 在急診入院的老年患者中 ，ADR的發(fā)生率為 10％ ～ 17％ 。 ，按照 Vidal dictionary的判斷標(biāo)準(zhǔn)， DDI發(fā)生率為 37% ? 急診患者 DDI發(fā)生率 ? Karas（ 1981）研究了急診病房的 DDI發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)使用 2種或以上藥物的 DDI發(fā)生率為 16%（ 57/355） 。 ? 1998年后相繼發(fā)現(xiàn)更多的阿司咪唑與 CYP3A4酶抑制劑相互作用導(dǎo)致心臟毒性的事件 ? 1999年楊森公司自愿在全球撤市或更改阿司咪唑的適應(yīng)癥和用量 。 2020/11/4 藥物相互作用 11 DDI重大事件回顧（ 3） ? 拜斯亭 (西力伐他汀鈉 )與 吉非貝齊 事件 ? 拜斯亭是拜耳公司于 1997年在德、美等國(guó)推出的降膽固醇的新藥，它是一種脂溶性較強(qiáng)的 HMGCoA還原酶抑制劑，其本身能導(dǎo)致罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥，當(dāng)與吉非貝齊合用時(shí)，可以明顯加重肌毒性。 ? 結(jié)果觸目驚心 ， 存在明顯相互作用的 3類處方 （ 輕 、 中 、重 ） 94%的內(nèi)科醫(yī)生都順利開(kāi)出 ? 說(shuō)明醫(yī)師對(duì) DDI相關(guān)知識(shí)的了解和掌握程度很差 ， 客觀上也需要加強(qiáng)醫(yī)生在 DDI方面的用藥教育 。 參與代謝的 CYP酶主要是 CYP3ACYP1A CYP2C CYP2C1 CYP2D6五種 ， 占全部 CYP酶代謝量的 95%。 ? 如 西米替丁 咪唑環(huán)上的 N與 CYP亞鐵血紅素部分的配體非選擇性的結(jié)合 ， 引起酶活性障礙 。 2020/11/4 藥物相互作用 22 Pgp的底物藥物和抑制性藥物 底物藥物 抑制性藥物 抗癌藥 長(zhǎng)春新堿 米托蒽醌 放線菌素 D 依托泊苷 紫杉醇 多柔比星 柔紅霉素 絲裂霉素 C 表柔比星 β2受體阻斷藥 他林洛爾 強(qiáng)心苷 地高辛 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 抗病毒藥 利巴韋林 利托那韋 奈非那韋 茚地那韋 抗菌藥物 紅霉素 利福平 左氧氟沙星 其他藥物 阿托伐他汀 洛伐他汀 多潘立酮 西咪替丁 苯妥英 地塞米松 奎尼丁 抗心律失常藥 胺碘酮 利多卡因 奎尼丁 抗真菌藥 伊曲康唑 酮康唑 鈣拮抗藥 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 維拉帕米 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 HIV蛋白酶抑制藥 茚地那韋 奈非