20xx年醫(yī)學(xué)專題—第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(文件)
【正文】 基丙酸類,20世紀(jì)60年代在研究某些(mǒu xiē)植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強(qiáng)；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。)性質(zhì),1.性狀(x236。ch233。),第六十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。)、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用. Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥. 適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.,第六十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。,萘普生的合成(h233。此類藥物多顯酸性(suān x236。,1,2苯并噻嗪類,1,2苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類(yī l232。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶2（COX2）的選擇性較高，因而致潰瘍(ku236。這類藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。,第六十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。ng),第七十頁(yè)，共八十一頁(yè)。,選擇性COX2抑制劑,1.COX2選擇性抑制劑的分子(fēnzǐ)基礎(chǔ),COX1和COX2的活性位點(diǎn)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。yǒu)柔性。,2．二芳基雜環(huán)類COX2選擇性抑制劑,選擇性COX2抑制劑,在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制(y236。,第七十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。)劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過(guò)抑制(y236。,. 西樂(lè)(xīyu232。),第七十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。,. 西樂(lè)(xīyu232。,COX1和COX2的結(jié)構(gòu)(ji233。g242。ng)總結(jié),第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents。非甾體抗炎藥→相對(duì)甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.。Celebrex的合成,第八十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。2位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。ngt242。,內(nèi)容(n232。u),第七十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。ch233。ch233。,選擇性COX2抑制劑,塞利西布代謝(d224。)存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來(lái)產(chǎn)生其生物活性。非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為COX抑制(y236。)COX2的兩個(gè)先導(dǎo)化合物Ns398和Dup697。,第七十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價(jià)鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對(duì)COX2選擇性的基礎(chǔ)。ixi232。,吡羅昔康的合成(h233。,1,2苯并噻嗪類,吡羅昔康 Piroxicam,2甲基4羥基(qiǎngjī)N(2吡啶基)2H1,2苯并噻嗪3甲酰胺1,1二氧化物； 4Hydroxy2methylN2pyridinyl2H1,2benzothiazine3carboxamide1,1 dioxide。ng)的副作用小。,吡羅昔康,舒多昔康,美洛昔康,第六十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。ng),三、芳基烷酸類,第六十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。ixi232。n chu225。,布洛芬的代謝(d224。ng): 白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無(wú)味. 不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮. 2. 酸性: 溶于NaOH, Na2CO3.,第六十頁(yè)，共八十一頁(yè)。,1. 布洛芬(Ibuprofen):,2(4異丁基苯基(běn jī))丙酸,第五十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。n)均有差異。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強(qiáng) 。y242。,芳基丙酸類藥物,第五十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。4異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。ixi232。,具有γ酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸(yǐ suān)而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸(yǐ suān)的刺激性較大。其本身無(wú)COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝為活性代謝物即原藥6甲氧基2萘乙酸起作用。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。)作用很強(qiáng)。i yǒu)影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱(jiě r232。,第四十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。 5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5氯取代的化合物活性強(qiáng)。u)與活性關(guān)系,3位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。,吲哚(yǐn duǒ)美辛 lndomethacin,2甲基1(4
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