20xx年醫(yī)學(xué)專題—第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥-預(yù)覽頁
【正文】 炎抗風(fēng)濕作用(苯胺類除外), 但副作用較大.,第二十六頁，共八十一頁。nɡ)用于抗炎的藥,甾類40年代(ni225。tā)類,非甾體抗炎藥按結(jié)構(gòu)(ji233。 bǐ l237。o)的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。,第二十九頁，共八十一頁。i)。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。,非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)(ji233。,羥布宗的代謝(d224。ch233。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐(ǒu t249。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。,第三十六頁，共八十一頁。,甲芬那酸代謝(d224。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。,第四十一頁，共八十一頁。)酸性強度成正相關(guān)，酸性強的，抗炎活性較大。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的作用。,利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點。n),吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。),第四十四頁，共八十一頁。g242。n jī)處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的結(jié)合。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有(m233。,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,2[( 2,6二氯苯基(běn jī) ) 氨基 ] 苯乙酸鈉 2[(2,6Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt,本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱(jiě r232。本品藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。,非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。 Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。,芬布芬的代謝(d224。在對上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。,第五十四頁，共八十一頁。),①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用(zu242。這是因為間位的取代基可以使對位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。),芳丙酸類藥物的羧基α位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面(fāngmi224。,第五十八頁，共八十一頁。ngzhu224。ng),CH2=CHCH3 NaC,CH3COCl AlCl3,ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa,NaOH HCl,1.AgNO3,OH 2.H+,第六十一頁，共八十一頁。,臨床(l237。,萘普生 naproxen,化學(xué)名：（＋）a甲基6甲氧基2萘乙酸 （aS）6methoxyamethyl 2naphthaleneacetic acid,萘普生的代謝(d224。ch233。nɡ)，其pKa值在4～ 6之間。i)結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX2的抑制作用比COX1的作用強，有一定的選擇性。y225。,噻吩(sāifēn)昔康 伊索昔康 安吡昔康,第六十八頁，共八十一頁。,A B,吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子(fēnzǐ)中存在著互變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。,吡羅昔康的代謝(d224。Hawkey對COX空間結(jié)構(gòu)有一個簡明的概括：COX1與COX2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長疏水通道組成，COX1與COX2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX1有一個異亮氨酸殘基（Ile），COX2則為纈氨酸殘基（Val）。COX2抑制劑大多帶一個含有以磺酰基或磺酰胺基為側(cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性的COX2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈能伸入Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對COX2產(chǎn)生抑制作用。zh236。,選擇性COX2抑制劑,塞利西布Celebrex,塞利西布為一典型的COX2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設(shè)計的方法所設(shè)計的新藥。zh236。)葆,第七十五頁，共八十一頁。,選擇性COX2抑制劑,塞利西布合成(h233。)葆Celebrex的構(gòu)效關(guān)系,Celebrex的合成(h233。g242。u),第八十頁，共八十一頁。炎癥為機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛(t233。2.吲哚乙酸類:吲哚美辛。
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