【正文】 和布置圖。所為頂上事件，就是我們要分析的對象事件。 ? 調(diào)查原因事件。根據(jù)事故樹結(jié)構(gòu)進(jìn)行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結(jié)構(gòu)重要度排序。 ? 進(jìn)行比較。計(jì)劃適用于特定的產(chǎn)品、流程和項(xiàng)目，部分或整個(gè)企業(yè)。 ? 基礎(chǔ)包括管理風(fēng)險(xiǎn)的政策、目標(biāo)、任務(wù)和承諾。 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)有的運(yùn)作或文件體系恰當(dāng)整合。 72 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架的檢查和評估 ? 目的：評估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架的有效性和持續(xù)改進(jìn)性。 ? 全部剩余風(fēng)險(xiǎn)處于風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則的可接受范圍內(nèi)，且受益超過風(fēng)險(xiǎn)。 78 質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)評估 79 80 81 實(shí)驗(yàn)室管理風(fēng)險(xiǎn)評估 82 工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 83 設(shè)備設(shè)計(jì)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 84 85 xx注射液無菌保證風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 滅菌工藝 121℃ ， F0 值 12(816) ? 風(fēng)險(xiǎn)因素：滅菌程序的 F0值偏低、二次污染 ? 缺陷后果：滅菌不徹底 ? 措施：優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗(yàn)證，嚴(yán)格的日常管理和維護(hù) ? 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染 ? 驗(yàn)證熱穿透標(biāo)準(zhǔn) 8≤ F0平均－ 3SD ≤ F0平均＋ 3SD ≤ 16 ? 溫度探頭每 3個(gè)月校驗(yàn)一次，每年再驗(yàn)證熱穿透 ? 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)體現(xiàn)最差條件 ? 每天監(jiān)測滅菌冷卻水 ? 每 3個(gè)月熱交換器檢漏 86 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) ? 滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其 F0達(dá)到 812 ? 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明 F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中 D值 ≤1分鐘時(shí)，無菌保證水平 ≤106 ? 不會(huì)發(fā)生二次污染 ? 風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受 87 原料和內(nèi)包材的風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 管理措施 ? 采購標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度 ? 供應(yīng)商均按 SOP規(guī)定經(jīng)過嚴(yán)格篩選和檢驗(yàn) ? 每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉儲(chǔ)條件 ? 輸液瓶定點(diǎn)采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染 ? 對有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對性的措施 ? 風(fēng)險(xiǎn)水平：通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明 88 滅菌前微生物控制 －原料和內(nèi)包材的風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 缺陷模式 ? 微生物質(zhì)量失控 ? 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 ? 缺陷的原因 ? 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善－污染不均勻 ? 常規(guī)取樣檢驗(yàn)不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷 89 滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 缺陷模式：滅菌前微生物失控 ? 后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底 ? 原因： ? 設(shè)備清潔、消毒不當(dāng) ? 包裝容器清洗不當(dāng) ? 生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入 ? 關(guān)鍵設(shè)備偏差 ? 殘留微生物在適宜的條件下繁殖 ? 生產(chǎn)安排不恰當(dāng) 90 ? 管理措施－監(jiān)控 ? 制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn) ? 經(jīng)驗(yàn)證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗(yàn)方法 ? SOP保證樣品的代表性 ? 進(jìn)行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況 91 ? 管理措施（設(shè)備清潔） ? 設(shè)備的狀態(tài)管理（計(jì)算機(jī)管理，人工管理） ? 經(jīng)驗(yàn)證的 CIP和 SIP程序 ? 控制關(guān)鍵清潔參數(shù)和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 ? SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計(jì)劃模式下 CIP、 SIP的周期與有效期 92 ? 管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染） ? 潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)控 ? 備料和配液為 C級 ? 灌裝為 C級背景下的局部 A級 ? 壓蓋為 C級 ? A級下連續(xù)微粒監(jiān)測， C級區(qū)每周監(jiān)測 ? HVAC系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)控制的恒風(fēng)量送風(fēng) ? 每年 2次 DOP測試 ? 計(jì)算機(jī)自動(dòng)配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機(jī)會(huì) 93 ? 管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差） ? 控制各步驟的時(shí)限 ? 選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證 ? 發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品 ? SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。 ? 產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市 95 生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控 ? 原因 ? 檢測方法不科學(xué) ? 取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性 ? 管理措施 ? 在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗(yàn) ? 所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過科學(xué)的驗(yàn)證 ? 風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 檢驗(yàn)方法均經(jīng)過驗(yàn)證，取樣方案可確保樣品的代表性 ? 風(fēng)險(xiǎn)水平評級：可以接受 96 管理和操作人員的風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 缺陷模式：各種人為差錯(cuò)（有章不循） ? 后果：各種偏差 ? 原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，責(zé)任心，工作強(qiáng)度 ? 管理措施 ? 嚴(yán)格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計(jì)劃。 ? 由于預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)受控程度高，故采用生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進(jìn)行檢測 ? 監(jiān)控灌封間層流臺(tái) ? 年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧 101 ? 偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時(shí)超糾偏限度。 104 105 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估就像 ? 最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題 演講完畢，謝謝觀看！ 。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)論顯示無偏差，擴(kuò)大偏差調(diào)查。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊(duì)伍非常穩(wěn)定 ? 對關(guān)鍵作業(yè)實(shí)行雙重復(fù)核機(jī)制。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。 ? 特別說明：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理廣泛應(yīng)用于 GMP管理的各個(gè)領(lǐng)域。 73 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理框架的持續(xù)改進(jìn) ? 以評估為基礎(chǔ)，保留原框架有效的環(huán)節(jié)，對出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)作出如何改進(jìn)框架、政策和計(jì)劃的決定，這些決定將提升和改進(jìn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)文化。 71 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理信息系統(tǒng)設(shè)計(jì) ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理信息系統(tǒng) 應(yīng)以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理組織為核心，全面確定產(chǎn)品生命周期內(nèi)各階段可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)信息，并加以分析識(shí)別，確定有效信息，經(jīng)過系統(tǒng)處理后傳到相應(yīng)的管理部門，并對部門的執(zhí)行信息情況加以反饋，形成完整的信息鏈，貫穿質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的始終，為風(fēng)險(xiǎn)管理提供有效的咨詢。 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的框架被植入到組織的整個(gè)戰(zhàn)略和運(yùn)營的戰(zhàn)略和實(shí)踐中。 ? 資源，至少包括：人力、技能、經(jīng)驗(yàn)和能力；保障每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理步驟所需的資源；風(fēng)險(xiǎn)流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知識(shí)管理系統(tǒng)；培訓(xùn)等 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃為風(fēng)險(xiǎn)管理提供了路線圖，加強(qiáng)了目標(biāo)性，并幫助預(yù)防重要因素的缺失。 ? 定量和定性分析。首先根據(jù)所調(diào)查的情況和資料，確定所有原因事件的發(fā)生概率，并標(biāo)在事故樹上。根據(jù)上述資料，從頂上事件進(jìn)行演繹分析，一級一級地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照邏輯關(guān)系，畫出事故樹。 ? 確定目標(biāo)。要求在過去事故實(shí)例、有關(guān)事故統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上，盡量廣泛地調(diào)查所能預(yù)想到的事故，即包括已發(fā)生的和可能發(fā)生的事故。 ? 事故分析樹是一種從結(jié)果到原因邏輯分析事故發(fā)生的有向過程，遵循邏輯學(xué)的演繹分析原則，是仿照樹型結(jié)果，將多種風(fēng)險(xiǎn)畫成樹狀，進(jìn)行多種可能性分析。這種方法一次評價(jià)一個(gè)系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯(cuò)誤