中藥新藥申報(bào)藥理毒理的案例分析-程魯榕(文件)
【正文】 代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ? 致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ? 生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ? 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ? 依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ? 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 藥理毒理研究涉及的內(nèi)容 藥理研究資料 藥效（機(jī)制）、藥代 毒理研究資料 急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒 三致、依賴性、耐受性 … 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 主要藥效學(xué)研究 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 常見問(wèn)題 ?適應(yīng)證過(guò)多 ?試驗(yàn)針對(duì)性不強(qiáng)、有效性不充分 ?試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)問(wèn)題 設(shè)計(jì)思路 /模型選擇 /特殊溶媒 陽(yáng)性對(duì)照 /量效或時(shí)效關(guān)系 ?數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)處理 ?結(jié)果分析 專業(yè)性、客觀分析 /評(píng)價(jià) 作用特點(diǎn)、對(duì)其他研究的提示 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 藥效與臨床的關(guān)系 確定： 適應(yīng)證 功能主治 主要藥效研究目的 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 為藥代、毒性提供依據(jù) 劑量 周期 給藥方案 （如聯(lián)合用藥） 涉及重要試驗(yàn) 考慮權(quán)威復(fù)核 主要藥效研究 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 確定臨床治療目標(biāo) 不宜過(guò)多 先宜后難 分階段報(bào) 主要藥效研究 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 確定藥效試驗(yàn)方案 明確試驗(yàn)選擇依據(jù) 體內(nèi)模型 體外試驗(yàn) 主要藥效研究 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 化學(xué)藥品： 多數(shù)有針對(duì)性 中藥： 多數(shù)作用廣泛 主要藥效研究 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 試驗(yàn)?zāi)Ｐ? 與臨床疾病相關(guān)的模型 如自發(fā) /公認(rèn)的動(dòng)物模型 主 /次藥效（中藥）：主治 (病或證 ) 參考功能 選擇重點(diǎn) 潰瘍：大鼠幽門結(jié)扎 胃酸積聚 大鼠制動(dòng)應(yīng)激 心理因素 類風(fēng)濕：大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎 大鼠 Ⅱ 型膠原關(guān)節(jié)炎 主要藥效 體內(nèi)藥效 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 XX 凝膠劑 牙科局部用 牙齦炎、冠周炎、牙髓炎 臨床常見：兼性厭氧菌和厭氧菌 藥物特點(diǎn) ：主要針對(duì)厭氧菌 兼性厭氧菌？ 補(bǔ)充： 闡明適應(yīng)證選擇理由 提供試驗(yàn)：局部藥效吸收？ 實(shí)例 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 XX 凝膠劑 問(wèn)題 對(duì)于適應(yīng)證臨床發(fā)病的了解 藥物與發(fā)病部位細(xì)菌的針對(duì)性 給藥劑型的特點(diǎn) 特殊給藥部位的吸收情況 實(shí)例 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 藥物的開發(fā)與臨床背景 XXX噴霧劑：抗流感病毒 由葡萄糖注射劑改為口腔噴霧劑 用量遠(yuǎn)低于原劑型 有效性？ 藥效需較高劑量才有效（載藥量有限） 其葡萄糖注射液有較多臨床不良反應(yīng) 有明顯毒性急性毒性、刺激性 有類過(guò)敏反應(yīng) 方中含較大量吐溫 80 毒性 實(shí)例 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 藥物開發(fā)的綜合考慮 治療外感熱證 外感發(fā)熱初起多屬表證 常分為風(fēng)寒外感、風(fēng)熱外感 治宜根據(jù)不同證候 祛邪、清熱 祛邪 抗病毒模型 流感病毒或副流感病毒等 ①體內(nèi) ②體外 復(fù)方制劑？ 清熱 – 發(fā)熱模型 抗炎 針對(duì)繼發(fā)細(xì)菌感染 ？ 風(fēng)熱型 痰黃稠、咽紅腫 抗菌試驗(yàn) 臨床分離菌 /祛痰 /抗炎？ 實(shí)例 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 治療外感熱證 – 問(wèn)題分析 針對(duì)主要證候？ 結(jié)合繼發(fā)細(xì)菌感染？ 量效或時(shí)效關(guān)系 ? 同類藥物比較 ? 實(shí)例 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 ? 無(wú)動(dòng)物模型 ? 抗腫瘤制劑 ? 替代研究 臨床 特殊考慮 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 ? 國(guó)外 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究 ? 亞洲人 ? 歐美人 ? 未提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料 無(wú)合適動(dòng)物模型 ? 提供了日本臨床研究資料 實(shí)例 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 只有體外細(xì)胞研究 無(wú)體內(nèi)模型的研究 尋找相關(guān)的 能間接提示的 主要藥效 體外 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 作用機(jī)制與藥效關(guān)系 作用靶點(diǎn)明確 受體 基因位點(diǎn) … 藥物 作用機(jī)制 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 ? 評(píng)價(jià)體外 /內(nèi)試驗(yàn)與適應(yīng)證的相關(guān)性 ? 預(yù)測(cè)可能提示的臨床意義 藥效特點(diǎn)、起效和持續(xù)時(shí)間 活性強(qiáng)度，量效 /時(shí)效關(guān)系 有效劑量（ IC50或 ED50）等 ? 是否支持?jǐn)M定的適應(yīng)證或功能主治？ ? 作用機(jī)理的研究 ？ ? 結(jié)果不確認(rèn)或有矛盾的處理？ 主要藥效評(píng)價(jià) 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 ?吸收 、 分布 、 代謝 、 排泄 ?不同種屬動(dòng)物間的差異 ?解釋藥效和毒性的發(fā)生 藥代研究目的 新藥申報(bào)藥理毒理案例分析 新藥濃度大于國(guó)外產(chǎn)品百倍 （在體內(nèi)代謝快、半衰期短） 局部吸收不清 與有效、安全相關(guān) 藥代研究 ： 該劑型加了促滲劑 局部吸收？ 即血藥濃度是否影響療效 ？
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