外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(文件)
【正文】 ? 新斯的明臨床上用于 ? 重癥肌無力 ? 手術(shù)后腹氣脹 ? 尿潴留 ? 劑型 ? 溴新斯的明供口服 ? 甲硫酸新斯的明供注射 36 同類藥物 毒扁豆堿physostigmine 溴吡斯的明 pyridostigmine bromide 芐吡溴銨 benzpyrinium bromide 毒性只有溴新斯的明的 1/5 37 不可逆膽堿酯酶抑制劑 ? AChE被一些特殊基團(tuán)酰化，生成的酯不易水解 ? 在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間酶處于失活狀態(tài) ? 使體內(nèi) ACh濃度增高 ? 引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終死亡 ? 常用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣 38 殺蟲劑 對(duì)酸磷 苯硫磷 馬拉硫磷 39 軍用毒氣 塔崩 沙林 梭曼 40 非典型的抗膽堿酯酶藥 ? 典型的抗膽堿酯酶藥 ? 藥物本身是膽堿酯酶的底物 ? 非典型的抗膽堿酯酶藥 ? 藥物不是膽堿酯酶的底物 ? 可逆性的占據(jù)酶的活性部位，使之在一定時(shí)間內(nèi)不能催化乙酰膽堿的水解 ? 主要用于治療阿爾茨海默癥和老年癡呆 41 他克林 tacrine NOOOHCl鹽酸多奈哌齊 donepezil hydrochloride 42 本節(jié)重點(diǎn)藥物 ? 溴新斯的明 ? AChE可逆性抑制劑 ? 間接作用的擬膽堿藥 ? 代謝產(chǎn)物是水解產(chǎn)物 ONON +B r 43 第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 44 抗膽堿藥的分類 ? 抗膽堿藥按作用部位分類 ? M受體拮抗劑 ? 抑制腺體分泌，散瞳，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌 ? N受體拮抗劑 ? N1受體阻滯劑 ? 降血壓 ? N2受體阻滯劑 ? 肌肉松弛藥，輔助麻醉 45 硫酸阿托品 ? 硫酸阿托品 (atropine sulphate) ? 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 NOO HO2H2S O4 H 2 O46 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 莨菪醇和莨菪酸形成酯稱為莨菪堿(hyoscyamine) ? 又名天仙子胺 ? * 手性碳，阿托品是莨菪堿的外消旋體 莨菪醇 莨菪酸 * 47 托品 Tropine的立體化學(xué) N1 2345678 NO HHNO HH椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象 托烷（莨菪烷） Tropane 有兩個(gè)手性碳原子 C1和 C5， 但由于內(nèi)消旋而無旋光性。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Peripheral nervous system drugs 1 本章內(nèi)容 ? 擬膽堿藥 ? 抗膽堿藥 ? 擬腎上腺素藥 ? 抗腎上腺素藥 ? H1受體拮抗劑 ? 局部麻醉藥 2 第一節(jié) 擬膽堿藥物 Cholinergic drugs 3 乙酰膽堿 ? 乙酰膽堿 (acetylcholine, ACh) ? 化學(xué)遞質(zhì) ? 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 ? 副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維 ? 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維 4 乙酰膽堿的生物合成 ? ACh在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成 5 膽堿受體的作用 ? 神經(jīng)沖動(dòng)使 ACh釋放、與突出后膜上的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生作用 ? ACh之后被乙酰膽堿酯酶水解失活。 托品有 3個(gè)手性碳原子 C C3 和 C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。當(dāng) R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。由于 R3為 OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比 R3為 H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù) M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為 OH。 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在 2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。 72 N受體的結(jié)構(gòu) ? 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。 ? 每一個(gè)亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（ M1M4），第二跨膜區(qū) M2在通道內(nèi)壁表面?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。 H3C OH OONC H3C H3HO HONO C H3H3CHH++. 2 C l . 5 H2O78 氯筒箭毒堿 Tubocurarine Chloride ? 有兩個(gè)手性中心（ a和 b），有活性的右旋體 a為 S構(gòu)型， b為 R構(gòu)型， a和 b上的各一個(gè)氫原子互呈反式。 H3C OH OONC H3C H3HO HONO C H3H3CHH++. 2 C l . 5 H2Oab79 生物堿類 N受體拮抗劑的優(yōu)化 ? 目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性 ? 保留藥效結(jié)構(gòu) ? 雙季銨結(jié)構(gòu) ? 兩個(gè)季銨氮原子間相隔 10~12個(gè)原子 ? 季銨氮原子上有較大取代基團(tuán) ? 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) ? 軟藥原理，加速藥物代謝 80 Hofmann消除反應(yīng) X C H C H 2N+R 3HO HX = H ： p H 1 2 ~ 1 4 , 1 0 0oC或 X = 吸 電 子 基 團(tuán) ： p H 7 . 4 , 3 7oCH 2 O + X C H = C H 2 + N R 381 生物堿類 N受體拮抗劑的優(yōu)化 以分子內(nèi)對(duì)稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的 ?位上引入吸電子的酯基 ++N H3C OH3C OO C H3H3C OO ( C H2) n OOC H3NOO C H3O C H3O C H3O C H3H3C. 2 IA ( n = 2 )B ( n = 5 )82 苯磺阿曲庫(kù)銨 Atracurium Besylate ++NH 3 C OH 3 C OO C H 3H 3 C OO O NO OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3C H 3 H 3 CSO OO. 2避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的 G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同 96 α受體亞型 ? α1受體 ? 增強(qiáng)心肌收縮 ? 增加自主活動(dòng) ? 收縮平滑肌 ? α2受體 ? 抑制心血管活動(dòng) ? 抑制 NA、 Ach和胰島素的分泌 ? 減少 NA更新及使血小板凝聚 ? 收縮平滑肌 97 β受體亞型 ? β1受體 ? 增強(qiáng)心肌收縮力 ? 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和松弛腸肌 ? β2受體 ? 擴(kuò)張血管和支氣管 ? 使子宮松弛 98 擬腎上腺素藥物的分類 ? 直接作用藥物 ? 直接與 α、 β受體相互作用，興奮受體產(chǎn)生效應(yīng) ? 間接作用藥物 ? 不與受體結(jié)合，促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增大受體周圍 NA的濃度 ? 混合作用藥物 ? 直接作用和間接作用兼而有之 99 ?受體激動(dòng)劑 ? ?和 ?受體激動(dòng)劑 ? ?1和 ?2受體激動(dòng)劑 ? ?1受體激動(dòng)劑 ? ?2受體激動(dòng)劑 ? 這些藥物絕大部分具有 苯乙醇胺 或其類似物 苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的
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