【正文】 所用的動(dòng)物相關(guān)模型是否能預(yù)示人體毒性 ？ ? 毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間 ？ ? 單次和多次給藥的作用是否不同 ？ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 ？ ? 毒性靶器官或靶系統(tǒng) ？ ? 所表現(xiàn)出的毒性是否是該類化合物可預(yù)期的 ？ 是否產(chǎn)生毒性代謝物 ？ 是否對(duì)毒性產(chǎn)生 適應(yīng)性調(diào)節(jié) ？ 以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學(xué)基礎(chǔ) 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 共性問(wèn)題 根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學(xué)研究需要回答以下問(wèn)題 化學(xué)藥品：原料、制劑 生物制品：制劑 中藥：原料、制劑、浸膏 一種動(dòng)物同藥效試驗(yàn) 嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。 試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 LD50試驗(yàn) 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在 24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后 ， 動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量 動(dòng)物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物 20只；大動(dòng)物 4只 雌 、 雄各半 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 基本原則 l 動(dòng)物的種類 常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 試驗(yàn)動(dòng)物 ? 給藥時(shí)間與頻率 臨床給藥周期的 34倍。 周期 3月的 ， 1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo)； 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當(dāng)增加檢查次數(shù) 。 ? 該研究方法不適用于生物制品 。 ? 體外檢測(cè)系統(tǒng)包括細(xì)菌回復(fù)突變 、 微核試驗(yàn) 、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變等；體內(nèi)試驗(yàn)包括骨髓微核試驗(yàn) 、 顯性致死試驗(yàn)等 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理 生殖毒性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 致癌性 致癌性試驗(yàn) 致癌試驗(yàn) ? 檢測(cè)受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性 ? 藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長(zhǎng)用藥的時(shí)間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對(duì)人類是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)。 每一劑量組動(dòng)物一般為 3只 結(jié)果應(yīng)詳細(xì)記錄局部反應(yīng) ， 應(yīng)取注射部位的血管 、 周圍組織行病理組織檢查 。 文字項(xiàng)目排列順序 （ ICH） 藥理學(xué)研究部分 ? 小結(jié) ? 主要藥效學(xué)：體外試驗(yàn) 、 體內(nèi)試驗(yàn) ? 一般 （ 安全 ） 藥理學(xué) ? 藥效方面的藥物相互作用 ? 藥物作用機(jī)制 ? 討論與結(jié)論 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 毒理學(xué)研究部分： ? 小結(jié) ? 單劑量毒性 (按種屬 、 途徑排列 ) ? 安全性藥理 ? 重復(fù)劑量毒性 (按種屬 、 途徑 、 持續(xù)時(shí)間排列 ， 包括 TK) ? 遺傳毒性 ? 致癌性 (包括 TK) ? 生殖毒性 (包括 TK) ? 年輕動(dòng)物試驗(yàn) ? 局部耐受性 ? 其它毒性試驗(yàn) ? 討論和結(jié)論 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 各試驗(yàn)不同的動(dòng)物種類排列可參考以下順序： ? 對(duì)藥物最敏感的動(dòng)物 ? 小鼠 、 大鼠 、 倉(cāng)鼠 、 其它嚙齒類 ? 兔 、 犬 、 非靈長(zhǎng)類 ? 其它非嚙齒類 ? 哺乳類 ? 非哺乳類 如果涉及不同給藥途徑 ， 可參考以下排列順序： 臨床擬用途徑 、 口服 、 靜脈 、 肌肉 、 腹腔 、 皮下 、 吸入 、 局部及其它途徑 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 表與圖排列順序 表格或圖能更簡(jiǎn)明地表達(dá)信息 ， 并提供給其他學(xué)科人員審評(píng)時(shí)更簡(jiǎn)便的查閱和直觀的了解 。 三、問(wèn)題與對(duì)策 開發(fā)項(xiàng)目的選擇 適應(yīng)證 劑型 給藥途徑 三、問(wèn)題與對(duì)策 開發(fā)項(xiàng)目的選擇 特殊劑型 （速、緩、控釋制劑等）的考慮 國(guó)外已有的品種，輔料基本一致 首創(chuàng)的新制劑 用于某些特殊疾病的制劑 安全劑量范圍窄的制劑 動(dòng)物選擇與保證藥物特點(diǎn)的考慮 對(duì)照藥物的選擇原則 三、問(wèn)題與對(duì)策 特殊劑型 立體異構(gòu)體： 指原子的組成及連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子，如對(duì)映 / 非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。 ? 了解同類藥研究背景：途徑、劑型、臨床背景 ? 加強(qiáng)藥學(xué)、臨床的溝通，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)問(wèn)題 ? 結(jié)合其它研究結(jié)果，評(píng)價(jià)品種的藥效學(xué)研究，確定有效劑量范圍；評(píng)價(jià)毒理研究，確定其安全劑量和毒性靶器官；結(jié)合有效劑量推斷其安全范圍，判斷臨床研究的安全、有效性 ? 結(jié)合提供的藥理毒理和臨床適應(yīng)證，分析立題依據(jù)，與同類藥品比較，進(jìn)行利弊權(quán)衡，決定是否可推薦進(jìn)入臨床研究。 （在消旋體基礎(chǔ)上開發(fā)的單一立體異構(gòu)體： 3月長(zhǎng) 毒和最敏感動(dòng)物 II段生殖毒，對(duì)照藥 消旋體） 三、問(wèn)題與對(duì)策 立體異構(gòu) 基因治療的安全性考慮 ? 表達(dá)載體的安全性 病毒載體隨機(jī)插入可能使正?；蚬δ軉适Щ蚣せ钤┗蚧蜃钄嗄[瘤抑制基因 野生型病毒的產(chǎn)生可能導(dǎo)致腫瘤和免疫疾病 ? 目的基因表達(dá)水平對(duì)肌體的影響 ? 靶細(xì)胞體外擴(kuò)增、基因轉(zhuǎn)移的污染和突變 ? 長(zhǎng)期安全性的考慮 導(dǎo)入細(xì)胞在體內(nèi)存活率、功能狀態(tài)；產(chǎn)生治療目的的生物活性因子的狀態(tài)、抗體形成情況；導(dǎo)入的如為病毒或其它制品，應(yīng)有病毒復(fù)制及免疫等指標(biāo)的檢測(cè)。 ? 方案設(shè)計(jì)應(yīng)多學(xué)科合作，以防各行其是 藥學(xué) — 物化特性、穩(wěn)定性等 藥理毒理 — 互相關(guān)聯(lián) 臨床 — 適應(yīng)證和臨床專業(yè)知識(shí) 三、問(wèn)題與對(duì)策 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 委托試驗(yàn)應(yīng)重視整體要求和銜接 專業(yè)人員的溝通 定期的交流 資料的共享 三、問(wèn)題與對(duì)策 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 例： XX凝膠 三個(gè)委托單位的劑量設(shè)計(jì) 給藥劑量 急毒： 皮膚過(guò)敏： 1 g/部位 局部刺激： 1 g/部位 藥效： 7 14 ug/cm2 一般藥理： 35 70 ug/kg 長(zhǎng)毒： 70 140 ug/kg 藥代： 7 14 ug/kg 考慮的要素： 模型的選擇 劑量的設(shè)定 指標(biāo)的選擇 結(jié)果的評(píng)價(jià) 問(wèn)題： ? 受試藥物與臨床用藥的工藝不一致 ? 動(dòng)物的選擇不妥 ? 對(duì)照組設(shè)置不合理，如特殊溶劑 ? 劑量組設(shè)置較少，反映不出量效關(guān)系 ? 劑量設(shè)置過(guò)高，等于或超過(guò)長(zhǎng)毒劑量 三、問(wèn)題與對(duì)策 主要藥效學(xué) ? 用藥途徑與臨床可行性的考慮不夠 ? 陽(yáng)性藥的未顯示作用 ? 觀察指標(biāo)不夠全面 ? 觀察時(shí)間未考慮藥物的特點(diǎn) ? 試驗(yàn)結(jié)果只有圖，無(wú)具體數(shù)據(jù) ? 只將數(shù)據(jù)列出，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ? 結(jié)果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評(píng)價(jià) 三、問(wèn)題與對(duì)策 主要藥效學(xué) 考慮的要素： 動(dòng)物選擇盡量同其它試驗(yàn) 劑量設(shè)定參考藥效、毒性 指標(biāo)選擇考慮特點(diǎn)、試驗(yàn)提示 結(jié)果評(píng)價(jià)側(cè)重為其它毒性試驗(yàn) 問(wèn)題： ? 劑量低于藥效學(xué)劑量，高劑量設(shè)置過(guò)低 ? 劑量組設(shè)置少 ? 指標(biāo)的變化應(yīng)盡量觀察到其恢復(fù)時(shí)間 ? 可計(jì)量的資料，應(yīng)提供主要數(shù)據(jù)，不能只以圖來(lái)代替 ? 麻醉動(dòng)物應(yīng)注意麻醉劑量，控制麻醉深度 ? 應(yīng)注重分析討論，為毒理試驗(yàn)提供參考 三、問(wèn)題與對(duì)策 一般（安全性）藥理學(xué) 考慮的要素 ： 動(dòng)物選擇盡量同其它試驗(yàn) 劑量設(shè)定參考藥效、毒性 注意方法學(xué)的要求 問(wèn)題： ? 與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的動(dòng)物不一致 ? 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相， 采樣時(shí)間達(dá)不到要求 ? 生物樣品保存、分析方法交待不清 ? 分析的方法 靈敏度和專一性不夠 ? 給藥途徑和試驗(yàn)劑量設(shè)置不妥 ? 研究?jī)?nèi)容缺項(xiàng) 三、問(wèn)題與對(duì)策 藥代動(dòng)力學(xué) 考慮的要素： 結(jié)合藥物特點(diǎn)選擇合適的方法 側(cè)重毒性癥狀和發(fā)展過(guò)程的觀察 問(wèn)題： ? 未設(shè)對(duì)照組 ? 未交代使用的統(tǒng)計(jì)方法 ? 未詳細(xì)描述動(dòng)物毒性反應(yīng)和發(fā)生過(guò)程 三、問(wèn)題與對(duì)策 急性毒性 問(wèn)題： ? 劑量設(shè)置不合理 各組劑量均偏低 毒性靶器官和安全范圍？ 各組劑量設(shè)計(jì)均偏高 安全范圍？ 劑距設(shè)計(jì)較寬或較窄 安全范圍？ 僅考慮了臨床人用劑量，忽略了動(dòng)物藥效 的有效劑量 – 種屬差異 ？ 三、問(wèn)題與對(duì)策 長(zhǎng)期毒性 例如