【正文】 ?主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑 ?主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液 ?降低無菌保證水平開發(fā)注射劑 ?沒有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢、患者順應(yīng)性差 ?沒有明確的處方量、制法不明確 ?含毒性藥材（ 28味毒性藥材） ?生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型 ?依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)來源不合法 ?中藥保護品種、中西復(fù)方制劑、國家保密配方等 ?國家規(guī)定不準(zhǔn)改劑型的 ?其他情形 四、申報注意事項 —— 增規(guī) ?有下列情形之一的，極可能不批準(zhǔn) ?低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度 ?主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量 ?規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)或為非常規(guī)裝量、體積，大容量注射劑采用 50ml、 100ml、 250ml、 500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用 1ml、 2ml、 5ml、 10ml、20ml以外的其他規(guī)格 ?申報規(guī)格依據(jù)體重可派生出無數(shù)規(guī)格 ?現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求 ?申報規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍 ?與已上市規(guī)格含量接近而無實際臨床意義 ?8．規(guī)格的設(shè)計不符合有關(guān)通知要求 ?其他情形 四、申報注意事項 —— 生物等效（一） ?有下列情形之一的，極可能不批準(zhǔn) ?試驗設(shè)計存在嚴重缺陷 ? /或受試者例數(shù)未滿足試驗結(jié)果的評價要求 ?，交叉設(shè)計。 ?d. 其他情形 四、申報注意事項 —— 生物等效（四） ?有下列情形之一的，極可能不批準(zhǔn) ? 試驗結(jié)果無法評價 ? ?未完整提供每個受試者、每個時間點的血藥濃度值（受試制劑和參比制劑） ?未完整提供每一時間點的平均血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)差 ?未完整提供每個受試者的血藥濃度 時間曲線、平均血藥濃度 時間曲線和各時間點的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)差 ?未提供必要的藥代動力學(xué)參數(shù)： Cmax 、 Tmax、AUC0→t 、 AUC0→∞ ?數(shù)據(jù)處理方法存在問題 ?b. 試驗結(jié)果的評價 ?僅有試驗結(jié)論，未對試驗制劑可否在臨床上替代參比制劑作出評價，不符合指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。 ?、中、低 3 個濃度的提取回收率 ?g. 其他情形 四、申報注意事項 —— 生物等效（三） ?有下列情形之一的，極可能不批準(zhǔn) ? 分析圖譜存在嚴重問題（要求申報單位提供 20％受試者生物樣本檢測的圖譜和相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控圖譜） ?：提供的圖譜缺少相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和 /或質(zhì)控樣本的圖譜；有些品種提供的圖譜不是 20％受試者兩個周期試驗的所有圖譜，而是 40％受試者一個周期的圖譜。 三、中藥退審案例 泡騰顆粒（ 11） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?注冊分類 ?泡騰顆粒不是獨立的劑型，不屬于改劑型 ?反思 ?僅僅是理解有誤、分類出錯，便退審，說什么好呢 ?在這方面如再有疑問，請咨詢省局國家局，可得到的答案往往是含糊其辭 三、中藥退審案例 脈絡(luò)寧軟膠囊（ 12） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?標(biāo)準(zhǔn)來源 —— 國家新藥注冊數(shù)據(jù)檢索光盤有問題 .(暫未収 )。 三、中藥退審案例 骨刺消痛片（ 9） ?類別：補充申請（增規(guī)） ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?因為同品種保護（中藥保護）被退審。 ?反思 ?開發(fā)特殊人群用藥時，需關(guān)注患者的順應(yīng)性 ?換位思考，一次服用 6片會接受嗎？ 三、中藥退審案例 某藥（ 5） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?所含毒性成分按 2023年版藥典檢驗超標(biāo)。 二、化藥退審案例 某藥（ 56） ?類別：新藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?原料藥中含有牛源性成份，要求提供相關(guān)的制控程序和公認的檢驗，因原料廠無法提供，就退審了。 177。 二、化藥退審案例 阿奇霉素膠囊（ 51） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床 ?生物等效性試驗采用微生物法，其方法的靈敏度、專屬性不能滿足生物樣本的檢測要求，導(dǎo)致試驗結(jié)果不可靠。 ?無法對本品的藥代動力學(xué)特點迚行評價 ?反思 ?也許在試驗初期忽略了一些東西，但不能無視 PK參數(shù)變異很大的試驗結(jié)果 ?結(jié)果幾乎沒有深入分析就上報國家，后果可想而知 二、化藥退審案例 鹽酸伐昔洛韋泡騰片（ 49） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床 ?試驗設(shè)計存在嚴重缺陷，未按泡騰片劑型特點服藥，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法評價。 ?本品分析方法的定量下限為 ，而本品試驗藥物和參比制劑的 Cmax分別為 177。 ?為什么在同一條河里淹死兩次？ 二、化藥退審案例 消旋卡多曲分散片（ 47） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床 ?本品取血點設(shè)計服藥前、服藥后 5min、 10min、 15min、 、 、 1h、 、2h、 3h、 4h、 5h和 6h。 ?反思 ?增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點的同時也增加了審批風(fēng)險 ?即使是外行人選擇參比制劑時也會選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的 二、化藥退審案例 更昔洛韋分散片（ 46） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床 ?生物等效性試驗設(shè)計中，取血點設(shè)計為服藥前（ 0小時）及服藥后 、 、 1 15小時，從試驗結(jié)果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為 177。 ?反思 ?仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由 ?否則可能面臨臨床驗證或遇退審 ?當(dāng)初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？ 二、化藥退審案例 尼可莫爾（ 40） ?類別：化 3類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?立題 ?臨床上或有更好的品種 ?反思 ?吳副局長說： 新藥要有新療效 ?我想他要說是 新藥須比老藥好 ，可惜表述不清 二、化藥退審案例 注射用某藥（ 41） ?類別：化 3類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?（ 1）國外批準(zhǔn)的是注射液，沒有凍干上市 ?（ 2）資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu) ?（ 3）原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠 ?（ 4）貴公司已經(jīng)批準(zhǔn)了注射液 ?反思 ?退審的理由很好很好笑 ?水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉 ?注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡 二、化藥退審案例 某降糖藥（ 42） ?類別：新藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?藥理 ?未迚行 2型糖尿病動物（轉(zhuǎn)基因動物）模型研究 ?反思 ?需引起注意，以前研究時未引起重視 二、化藥退審案例 某結(jié)腸定位片（ 43） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床試驗 ?臨床試驗（生物等效）方案設(shè)計不合理，結(jié)腸定位片，只做了血藥濃度檢測。収補時采用自家儀器檢測，結(jié)果符合要求，按審評中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗仍符合要求。規(guī)栺設(shè)計不符合 SFDA《關(guān)于加強藥品規(guī)栺盒包裝規(guī)栺的管理規(guī)定》的要求 ?無菌 ?采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平達到 10E6，不符合要求。 二、化藥退審案例 注射用 XXX（ 31） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?（ 1）目前該品種水針能滿足市場需求 ?（ 2）水針改粉針 ,要重新溶解增加二次污染 ?（ 3）其中用到吐溫國內(nèi)沒有注射級標(biāo)準(zhǔn) ,存在安全隱患 ?反思 ?CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很了解市場 ?只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染 ?注射用吐溫應(yīng)建立國家標(biāo)準(zhǔn) ?再開發(fā)粉針劑，應(yīng)進行充分的論證立題的科學(xué)合理性 二、化藥退審案例 XXX氯化鈉注射液（ 32） ?類別：化 3類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?無菌保證 ?大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可達到 10E6，存在較大安全隱患 ?反思 ?退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。 ?反思 ?CDE確認的注冊標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進行檢查，原料藥雜質(zhì)總量 %，注射劑已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”限度 %，其他雜質(zhì)總量 %。 二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯（ 29） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?有關(guān)物質(zhì) ?原料藥標(biāo)準(zhǔn) WS1(X237)－ 2023Z只規(guī)定對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”迚行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為 258nm。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照