【正文】 鼠 —每個(gè)細(xì)胞僅攜帶一個(gè)拷貝的小鼠 Trp53腫瘤 抑制基因。 這個(gè)模型適用于遺傳毒性和非遺傳毒性化合物 rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠 Trp 53+/ 小鼠 替代致癌性試驗(yàn) 關(guān)于 Trp53+/和 rasH2的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 25只 /性別，溶劑對(duì)照、低、中和高劑量組 ? 剛接收的小鼠小而脆弱 ? 處理 6個(gè)月 —通常同臨床給藥方式 ? 灌胃、添加至飼料中，或注射 ? 不認(rèn)可局部給藥 ? 3個(gè)月后追蹤明顯的腫塊 ? 實(shí)驗(yàn)中用野生型同窩出生動(dòng)物做一次毒代動(dòng)力學(xué) 替代致癌性試驗(yàn) 野生型小鼠也應(yīng)檢查嗎？ ? 建議對(duì)野生型同窩出生小鼠進(jìn)行處理并進(jìn)行顯微檢查，但不強(qiáng)制要求 能確認(rèn)模型的敏感型，但該模型已被廣泛認(rèn)可 如果野生型小鼠發(fā)生了更多與處理相關(guān)的腫瘤，那么該模型及研究 的可靠性都有問(wèn)題 對(duì)委托方幫助不大 替代致癌性試驗(yàn) 陽(yáng)性對(duì)照 ? 目前每個(gè)實(shí)驗(yàn)中都需要一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照以確認(rèn)模型的易感性 ? 通常使用明顯誘變致癌物 對(duì)于 rasH2來(lái)說(shuō)一般是 MNU或 尿烷 對(duì) Trp53來(lái)說(shuō)一般是 p甲酚啶 或 MNU或 尿烷 MNU組或尿烷組一般 1015只 /性別 僅檢查靶器官（ FDA） MNU：胸腺淋巴瘤（ 8090%），前胃乳頭瘤和癌 尿烷：支氣管腫瘤，血管肉瘤 p甲酚啶：膀胱上皮腫瘤 替代致癌性試驗(yàn) 劑量選擇 ? 最大耐受劑量 死亡率升高 相對(duì)于對(duì)照組，體重增加值減少 ≥10% 顯著的靶器官毒性 降低預(yù)期壽命的臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn) ? 最大可行劑量 ? 最大暴露 ? 限定劑量（ 1500 mg/kg）？ ? 非無(wú)毒的人體暴露量的倍數(shù) 替代致癌性試驗(yàn) FDA審查 ? 在劑量范圍確定之前，通知審查部門(mén)打算使用致癌性替代模型 ? FDA致癌性咨詢(xún)委員會(huì)將劑量選擇及研究設(shè)計(jì)，基于以下幾點(diǎn)： 用該該模型的理由 確定劑量范圍研究的 TK數(shù)據(jù) 遺傳毒性信息 小鼠和人體代謝數(shù)據(jù) 藥物及代謝物在人體的暴露數(shù)據(jù) 為“可靠”的兩年大鼠試驗(yàn)所作的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 替代動(dòng)物模型幾乎總被接受（除了 PPAR拮抗劑） 替代致癌性試驗(yàn) 病理終點(diǎn) ? 通常不評(píng)價(jià)臨床病理學(xué) ? 無(wú)需器官稱(chēng)重 ? 全組織采樣 ? 除了陽(yáng)性對(duì)照組出現(xiàn)的靶器官外，所有處理組中的所有組織都進(jìn)行顯 微檢查（有些檢查對(duì)照組，高劑量組及靶器官） ? 病理同行評(píng)審 —具有代表性的處理動(dòng)物的所有靶器官的腫瘤 ? 對(duì)腫瘤統(tǒng)計(jì)分析 替代致癌性試驗(yàn) 提交給 FDA的替代模型試驗(yàn) 模型 已接收的試驗(yàn) 陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn) Trp 53+/ 31 2 XPA/ p53 +/ 1 不充分的 0 Tg. AC 16 1 不充分的 5 Neonatal 1 遺傳毒性 0 rasH2 13 2 Note: 摘自 Abigail Jacobs的報(bào)告 , FDA, CDER, 2023 替代致癌性試驗(yàn) 轉(zhuǎn)基因小鼠的優(yōu)勢(shì) 模型 傳統(tǒng)的 轉(zhuǎn)基因的 研究期限 2年 6個(gè)月 從開(kāi)始到提交最終報(bào)告 4年 動(dòng)物數(shù) 400 230 花費(fèi) $3M $1M 2023/1/16 104 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。因而， FDA認(rèn)為該模型僅適宜評(píng)價(jià)遺傳毒性的化合物。 基本的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 組別 劑量（ mg/kg） 動(dòng)物 中期剖檢 毒代 1 對(duì)照組 * 0 64M/64F 10M/10F 4M/4F 2 低劑量組 X 64M/64F 10M/10F 4M/4F 3 中劑量組 Y 64M/64F 10M/10F 4M/4F 4 高劑量組 Z 64M/64F 10M/10F 4M/4F 傳統(tǒng)兩年致癌性試驗(yàn) ―最高劑量或最大耐受劑量用來(lái)預(yù)測(cè)在致癌性試驗(yàn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生的最低毒性作用” ICH S1C(R2) 在最高推薦人用劑量時(shí)，嚙齒類(lèi)與人類(lèi)血清 AUC（無(wú)毒藥物）的暴露比大于 25:1 吸收飽和 — 最大暴露 限制劑量藥理學(xué) — 鎮(zhèn)靜，食欲不振，血壓過(guò)低，影響實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的癲癇 如果以下情況發(fā)生，采用限制劑量（藥物）： 1500 mg/kg 人用劑量 500 mg/d；無(wú)遺傳毒性；暴露水平高于最高推薦人用劑量的 10倍 最大可行劑量 飼料量的 5%；最大灌胃量；局部耐受性 高劑量的選擇 傳統(tǒng)兩年致癌性試驗(yàn) 展示不同劑量組藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、毒理和致癌性范圍 —各組間暴露不同很重要 展示不產(chǎn)生毒性或未出現(xiàn)藥物相關(guān)腫瘤的劑量水平（定義閾值） 通常使用給藥劑量或人類(lèi)暴露的幾何或線(xiàn)性倍數(shù) 通常低劑量接近臨床暴露水平 低劑量和中劑量的選擇 傳統(tǒng)兩年致癌性試驗(yàn) 對(duì)于藥品， FDA的 CAC特別提出了一套評(píng)估方案，包括 給藥原理 和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 客戶(hù)必須提交與實(shí)驗(yàn)計(jì)劃給藥途徑一致的 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果 ，此外還需提交遺傳毒理學(xué)數(shù)據(jù)，人類(lèi)給藥和暴露劑量，蛋白結(jié)合信息，人體和動(dòng)物中代謝物的數(shù)據(jù) 在試驗(yàn)開(kāi)始前，無(wú)任何其他機(jī)構(gòu)定期審查方案 如果 FDA與客戶(hù)意見(jiàn)一致或客戶(hù)同意接受美國(guó) FDA的建議，無(wú)論研究結(jié)果如何， FDA都認(rèn)為劑量的選擇適當(dāng) 美國(guó) FDA致癌評(píng)估委員會(huì)（ CAC） 傳統(tǒng)兩年致癌性試驗(yàn) 毒理學(xué)監(jiān)測(cè) 攝食量 體重 臨床癥狀 六個(gè)月后進(jìn)行觸診腫塊，一般每周一次，但可以低于此頻率。 基本原理 體內(nèi) Piga基因突變?cè)囼?yàn) 體內(nèi) Piga基因突變?cè)囼?yàn) 體內(nèi) Piga基因突變?cè)囼?yàn) 藥物遺傳毒性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則 1 遺傳毒性試驗(yàn)方法的研究 2 藥物致癌性評(píng)價(jià)的概要 3 傳統(tǒng)和替代致癌試驗(yàn)的研究 4 4 主要內(nèi)容 藥物致癌性評(píng)價(jià)的概要 藥物致癌性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則 2. ICH 指導(dǎo)原則 S1A：藥物致癌試驗(yàn)的必要性 S1B：藥物致癌試驗(yàn) S1C：藥物只要試驗(yàn)的劑量選擇 S1C(R)：藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇的附件 1. SFDA指導(dǎo)原則（國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]129號(hào)） 《 藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 Technical guidance on the need for carcinogenicity studies for pharmaceuticals （等同于 ICH S1A） 藥物致癌性評(píng)價(jià)的概要 致癌性試驗(yàn)指南 藥物致癌性評(píng)價(jià)的概要 ICH S1A 和 SFDA指導(dǎo)原則 致癌試驗(yàn)要求 持續(xù)使用 6個(gè)月以上的藥物或頻繁、周期性、間歇性使用的藥物； 如果有致癌傾向，一些短期使用藥物也要做致癌試驗(yàn)， 某些劑型或輸藥系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物長(zhǎng)期暴露的 時(shí)間窗要求 批準(zhǔn)上市 之前要做致癌試驗(yàn)； 一些特殊關(guān)注的群體（如嬰幼兒）則需要在批準(zhǔn)（ IV期臨床）前做 用于嚴(yán)重甚至威脅生命的疾病的藥物可以在臨床批準(zhǔn)（ IV期臨床） 后做（沒(méi)滿(mǎn)意的可替代療