【正文】 一般 45′ 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的 70%。 溶出量測(cè)定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾 。 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 臨床研究用 生產(chǎn)用 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片 11 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對(duì) 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測(cè)方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確 、 靈敏 、 簡(jiǎn) 便 、 快速原則 ， 應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證 。 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程 ， 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進(jìn)行 完善 、 提高 。 方法：影響因素試驗(yàn)； 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 幻燈片 12 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 2℃ /75177。 2℃ /60177。 2℃ 試驗(yàn)?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 指導(dǎo)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 ，預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長(zhǎng) 期試驗(yàn)條件的選擇 （ 考察對(duì)包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 5% RH進(jìn)行加速試驗(yàn) ， 對(duì)于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測(cè)定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測(cè)定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù) ， 并說(shuō)明 降解產(chǎn)物斑點(diǎn)數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測(cè) 、 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無(wú)晶型問題或鹽基選擇不當(dāng) ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導(dǎo) 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。低溫保存液體 制劑，模擬實(shí)際使用反復(fù)凍融試驗(yàn)。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時(shí)熱 、 濕的 影響 ， 加熱時(shí)濕的影響 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 5%RH， 強(qiáng)光 4500177。 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國(guó)藥典格式 ， 語(yǔ)言精 練 、 到位 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題 按中國(guó)藥典的格式及使用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范化書寫； 應(yīng)提供對(duì)照品的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 如對(duì)照品自制 ， 應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 HPLC法或 GC法：高純度對(duì)照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 申報(bào)資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測(cè)定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 至少三個(gè)點(diǎn) ， （ 不得過(guò) 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點(diǎn) （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點(diǎn) （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn) 。 中國(guó)藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過(guò) 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對(duì)照品在相同條件下測(cè)定的比值 。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對(duì) β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時(shí) ， 進(jìn)行控制 。 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 。 ⑵ 對(duì)于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進(jìn)行檢測(cè)積累數(shù)據(jù) ， 報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進(jìn) 樣量 10mg/ml進(jìn)樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為 %。 一般樣品含量控制在 80%—90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實(shí)際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進(jìn)一步調(diào)整破壞 試驗(yàn)條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關(guān)物質(zhì) PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過(guò)敏試驗(yàn) 、 降壓物質(zhì) 、 熱源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等 （ 均按中國(guó)藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機(jī)溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查） 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達(dá)分離 。