【正文】 一般 45′ 時溶出量應為標示量的 70%。 溶出量測定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應進行方法學研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應考察 空膠殼的干擾 。 新藥質(zhì)量標準： 臨床研究用 生產(chǎn)用 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標準 幻燈片 11 質(zhì)量標準的制訂 新藥質(zhì)量標準制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測項目的設定應有針對 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測方法的確定：應基于準確 、 靈敏 、 簡 便 、 快速原則 ， 應有方法學驗證 。 標準的逐步完善：質(zhì)量標準是一個動態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎上 ， 不斷地進行 完善 、 提高 。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗 幻燈片 12 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 2℃ /75177。 2℃ /60177。 2℃ 試驗目的 指導包裝 /貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇 指導長期試驗條件選擇 ，預測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗目的是評價處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導加速及長 期試驗條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 5% RH進行加速試驗 ， 對于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測 、 有關(guān)物質(zhì)測定 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當 ？ 制劑不穩(wěn)定應考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時熱 、 濕的 影響 ， 加熱時濕的影響 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 5%RH， 強光 4500177。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標準制訂注意問題 按中國藥典的格式及使用術(shù)語進行規(guī)范化書寫； 應提供對照品的來源及質(zhì)量標準 ， 如對照品自制 ， 應由初審藥檢部門復核并制訂質(zhì)量標準 。 HPLC法或 GC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 申報資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 至少三個點 ， （ 不得過 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點 （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點 （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗 。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對 β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時 ， 進行控制 。 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 。 ⑵ 對于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進行檢測積累數(shù)據(jù) ， 報生產(chǎn)時將后三步反應中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標準進行控制 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進 樣量 10mg/ml進樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標中限度要求為 %。 一般樣品含量控制在 80%—90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗了解樣品對影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進一步調(diào)整破壞 試驗條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質(zhì)標中的檢查項 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關(guān)物質(zhì) PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過敏試驗 、 降壓物質(zhì) 、 熱源或細菌內(nèi) 毒素等 （ 均按中國藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應檢 查） 幻燈片 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設法獲得已知雜質(zhì)作對照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達分離 。