【正文】 譯命名 ? 這類(lèi)名稱(chēng)很多，如嗎啡、阿斯匹林、可待因 84 ? （ 4） 同類(lèi)藥品應(yīng)考慮系統(tǒng)性 ? 如磺胺類(lèi)藥物：一般用 ? 磺胺 ⅩⅩ ” ? 抗生素類(lèi) 常用 ? ⅩⅩ 霉素 ? ? 頭孢菌素類(lèi) 常用 ? 頭孢 ⅩⅩ ” ? β 受體阻斷劑 常用 ? ⅩⅩ 洛爾 ? ? Ca2+ 拮抗劑 常用 ? ⅩⅩ 地平 ? 85 ? （ 5） 鹽類(lèi)或酯類(lèi)藥物 ? 將酸放在前面 ， 堿或醇放在后面 ? 如：鹽酸利多卡因 ， 重酒石酸去甲腎上腺素 ， 對(duì)羥基苯甲酸乙酯 86 ? 中成藥的命名 ? 中成藥的藥名比較混亂。包括理化性質(zhì) 、 純度檢查 、 溶出度 、 含量測(cè)定等 93 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明 ， 并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌? ? 臨床研究用的樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)（ 申請(qǐng)臨床時(shí)報(bào)送 ） 或生產(chǎn)的樣品 3－ 5批及其檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) （ 申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)報(bào)送 ） ? 穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。 ? 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ? 2 依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。特殊藥品和外用藥品的標(biāo)志必須在包裝及說(shuō)明上明顯表示 99 ? 第二部分 藥學(xué)資料 ? 制備工藝及其研究資料 ? 與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究資料與文獻(xiàn)資料 ? 臨床試驗(yàn)用藥品的原料 （ 藥廠(chǎng) ） 和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明 ? 臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料 ? 臨床試驗(yàn)用樣品及其質(zhì)量檢驗(yàn)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) （ 樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的 3倍 ） 100 ? 生產(chǎn)用藥品原料 （ 藥材 ） 和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明 ， 并提供對(duì)照品及有關(guān)資料 （ 留作初審單位審核用 ） 。 ? ③ 呼吸系統(tǒng) 測(cè)試對(duì)呼吸頻率和深度的影響 118 ? （ 3） 復(fù)方制劑中多種組分對(duì)藥效或毒副作用影響的研究 ? 西藥復(fù)方制劑及中西藥復(fù)方制劑的藥效研究中 ， 應(yīng)該對(duì)該制劑中起主要作用的組分進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn) ， 以發(fā)現(xiàn)組分之間的任何協(xié)同或拮抗作用 ， 要有資料證明復(fù)方制劑在藥效和毒副作用等方面具有一定的優(yōu)點(diǎn) 119 ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究 ? 新藥臨床前藥理評(píng)價(jià)又一項(xiàng)重要的工作是藥代動(dòng)力學(xué)研究 ? 藥代動(dòng)力學(xué) ， 即藥物代謝動(dòng)力學(xué) ，是運(yùn)用數(shù)學(xué)模式和電子計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)研究藥物代謝的藥理學(xué)分支學(xué)科 ? 它的任務(wù)是描述藥物在體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化 120 ? 藥代動(dòng)力學(xué)在新藥評(píng)價(jià)中的作用 ， 有以下四個(gè)方面： ? （ 1） 在藥效學(xué)評(píng)價(jià)中的作用 ? ① 提供藥物濃度 （ 血或組織 ） 或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和藥效相互關(guān)系的資料 ? ② 提供合理給藥方案的依據(jù) ， 并使給藥方案?jìng)€(gè)體化 ? ③ 提供藥效反應(yīng)種屬差異性在藥代動(dòng)力學(xué)方面的原因 ? ④ 提供藥物分布和藥效關(guān)系的資料； ? 解釋不同給藥途徑時(shí)劑量與藥效的關(guān)系 121 ? （ 2） 在藥理毒理學(xué)評(píng)價(jià)中的關(guān)系 ? ① 提供藥物作用的靶器官 ， 體內(nèi)分布和毒理效應(yīng)關(guān)系的資料 ? ② 提供藥物濃度與毒性的依賴(lài)關(guān)系 ，為安全用藥提供依據(jù) ? ③ 提供藥物作用時(shí)間和積蓄的資料； ? ④ 提供藥物代謝和排泄器官 ， 代謝和排泄的形式和程度 ? ⑤ 提供新藥與其它藥物交互作用的可能 ? ⑥ 提供與劑量有依賴(lài)關(guān)系的毒理學(xué)依據(jù) 122 ? （ 3） 與制劑學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)系 ? ① 通過(guò)生物利用度的比較說(shuō)明藥物的晶型 、 粒子大小 、 多型性 、 Pka和脂水分配系 數(shù)對(duì)生物利用度的影響 ? ② 長(zhǎng)效劑型的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià) 123 ? （ 4） 與新藥合成的關(guān)系 ? ① 藥物動(dòng)力學(xué)和藥物結(jié)構(gòu)的相互關(guān)系 ? ② 根據(jù)前體藥物原理設(shè)計(jì)新藥； ? ③ 引入脂性基因設(shè)計(jì)長(zhǎng)效作用的藥物 ? ④ 引入運(yùn)載體結(jié)構(gòu)使藥物向靶細(xì)胞分布 ? ⑤ 引入某些結(jié)構(gòu)使新藥改變通過(guò)血腦屏障的特性 124 ? 以上這些工作比較全面地歸納了藥代動(dòng)力學(xué)在新藥評(píng)價(jià)中的作用 ? 然而 ， 就大多數(shù)新藥來(lái)說(shuō) ， 藥代動(dòng)力學(xué)的工作不可能在臨床用前就全面完成 ， 有許多工作是在臨床試用過(guò)程中逐步完成的 125 ? 幾個(gè)主要的參數(shù)及其意義： ? ① 血藥濃度 ? ② 血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn) ? ③ 房室概念 ? ④ 表觀(guān)分布容積 （ Vd） ? ⑤ 吸收速率常數(shù) （ Ka） 與吸收半值期 ? 126 ? ⑥ 轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù) （ K） ? ⑦ 消除速率常數(shù) （ Ke1） 與消除半衰 ? 期 （ t 1/2β ） ? ⑧ 生物利用度 ? ⑨ 血漿蛋白結(jié)合率 ? ⑩ 首過(guò)效應(yīng) 127 ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究中的主要原則 ： ? ① 吸收和排泄試驗(yàn)可用大鼠 、 兔或小鼠 ， 至少做尿 、 糞 、 膽汁中的排泄量 。 對(duì)照組和試驗(yàn)組的動(dòng)物數(shù)要相等 152 ? ● 劑量：常用 3個(gè)劑量組 ， 大動(dòng)物也可用 2個(gè)劑量組 ? 在試驗(yàn)過(guò)程中 ， 高劑量組應(yīng)有部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡 （ 不超過(guò) 20%） ? 低劑量組應(yīng)當(dāng)略高于藥物對(duì)動(dòng)物的有效劑量或臨床使用劑量而不出現(xiàn)任何指標(biāo)的異常 153 ? 給藥的途徑：注射用藥的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑相同 ? 口服給藥最好采用灌胃法 154 ? ● 試驗(yàn)周期：一般可參考臨床給藥的持續(xù)時(shí)間而定 ， 即動(dòng)物給藥的持續(xù)時(shí)間必須為臨床用藥期的 3－ 4倍 ? 155 ? 如： ? 臨床用藥 1－ 3天 ， 試驗(yàn)用藥應(yīng)為 2W。 ? 液體制劑的劑量一般每次用量 ， 軟骨等制劑每次不超過(guò) 100mg ? 觀(guān)察期一般在停藥后不超過(guò) 21天 164 ? ④ 局部作用于直腸 ， 陰道的制劑 ， 進(jìn)行對(duì)作用部位的刺激及局部毒性試驗(yàn) 165 ? （ 3） 特殊毒理研究 ? ① 致突變?cè)囼?yàn) ? 要求要做以下 3項(xiàng)試驗(yàn) ? ● 微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn) ? ● 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)； ? ● 體內(nèi)試驗(yàn) ? 一般選作微核試驗(yàn) 166 ? ② 生殖毒性試驗(yàn) ? 包括以下三種： ? ● 一般生殖毒性試驗(yàn) ? ● 致畸胎試驗(yàn) ? ● 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) ? ③ 致癌試驗(yàn) 167 ? （ 4） 藥物依賴(lài)性試驗(yàn) ? 作用于 CNS的新藥 ， 如鎮(zhèn)痛藥 、 抑制藥 、 興奮藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體具有依賴(lài)性?xún)A向的化合物有關(guān)的新藥 、 須做藥物依賴(lài)性試驗(yàn) ? 168 ? 。 至少設(shè) 3個(gè)劑量組 ， 每組動(dòng)物不少于 3只 ， 以觀(guān)察與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng) ? 觀(guān)察期一般在停止敷用后不超過(guò) 14天 162 ? ② 滴鼻劑和吸入劑：進(jìn)行呼吸道 （ 包括肺部 ） 的局部刺激試驗(yàn)和毒性試驗(yàn) ? 大鼠或豚鼠 ， 每一濃度組至少 10只動(dòng)物 （ 雌雄各半 ） ， 至少 3個(gè)劑量組 ? 接觸吸入劑時(shí)間不少于 4h。 51ml/kg 138 ? 根據(jù) LD50值的大小 ， 將化合物的毒性分成不同的等級(jí) ， 但目前分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一 ， 下列三種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： ? 按大鼠一次口服半數(shù)致死量 （ mg/kg）劃分毒性等級(jí) ? 139 ? 按大鼠一次口服半數(shù)致死量 （ mg/kg） 劃分毒性等級(jí)毒性分級(jí) ? （ 1） （ 2） （ 3） ? 超毒 （ Super toxic） ≤ 5 － ≤ 1 ? 極毒 （ extremely toxic） 5－ 50 ＜ 25 1 ? 甚毒 （ very toxic） 50－ 500 25－ 200 50 ? 中毒 （ moderately toxic） 500－ 5000 200－ 2022 500 ? ? 微毒 （ slightly toxic） 5000－ 15000 ＞ 2022 5000 ? 基本無(wú)毒 （ practically nontoxic） ≥ 150000 － － 140 ? 總的說(shuō)來(lái) ， 化合物的毒性越大 ， 對(duì)人產(chǎn)生危害越大 ， 一般藥物毒性的大小以L(fǎng)D50/ED50治療指數(shù)來(lái)衡量 ， 值越大 ， 安全范圍就越大 ? 安全范圍則是指基本無(wú)害化劑量（ LD5）與基本有效量（ ED95）之間的距離 141 ? 上面所言的治療指數(shù)或安全系數(shù)是否確保安全 ， 只是就特定的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物而言 ，不能直接外推到人 ， 只能為研究新藥者權(quán)衡某一化合物是否有進(jìn)一步研究的價(jià)值提供一個(gè)方面