【正文】 性3批樣品6片不同時(shí)間點(diǎn)的溶出度RSD%均小于10，溶出均一性良好溶出曲線考察3批樣品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與上市制劑相似（F250），且批間一致性良好。取本品與空白輔料片劑，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法），溫度為37℃177。 濾膜吸附試驗(yàn)取專屬性項(xiàng)下本品經(jīng)30min時(shí)的溶出液，分別經(jīng)離心取上清液、用濾膜濾過棄去前3～5滴，分別精密量取濾過20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。 回收率試驗(yàn) 稱取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品（%）9份（），按處方比例分別加入輔料，分別置100ml容量瓶中，加溶出介質(zhì)充分溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液5ml，置50ml容量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為回收率供試品溶液；另取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。 富馬酸沃諾拉贊片溶出度檢查回收率試驗(yàn)結(jié)果編號(hào)對(duì)照品的加入量（mg）對(duì)照品中諾拉贊量（mg）沃諾拉贊測得量（mg）回收率%平均回收率%RSD%123456789 結(jié)論：%～%，此法準(zhǔn)確度良好。（~52，制劑的質(zhì)量控制二第233~248頁） 富馬酸沃諾拉贊片溶出度檢查精密度試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)123456平均RSD%峰面積結(jié)論：此法測定本品溶出度精密度良好。（~126，制劑的質(zhì)量控制二第255~288頁、三第9~42頁） 卡格列凈片溶出靈敏度試驗(yàn)批號(hào)編號(hào)累積溶出度%2min3min5min10min30minXA008123456RSD%XA009（確定處方工藝）123456RSD%不同工藝的RSD%結(jié)論：用該法測定不同處方工藝生產(chǎn)的樣品的不同時(shí)間點(diǎn)累積溶出度RSD%大，故該法測定本品溶出度靈敏度良好。精密量取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。（~1310，制劑的質(zhì)量控制三第139~274頁、四第9~280頁、五第9~280頁、六第9~280頁、七第9~145頁） 富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：10mg）不同溶劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果表溶出介質(zhì)取樣點(diǎn)溶出度%20150301批20150302批20150303批市售2min3min5min10min30min水2min3min5min10min30min2min3min5min10min30min2min3min5min10min30min從四種溶出介質(zhì)中的累積溶出曲線看，并根據(jù)四個(gè)點(diǎn)（10min）的累積溶出數(shù)據(jù)計(jì)算f2相似因子均大于50，因此我公司研制的富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：10mg）與上市制劑（規(guī)格：10mg）的體外溶出行為基本相似。批間一致性考察 根據(jù)上述不同溶出介質(zhì)中溶出曲線考察數(shù)據(jù)計(jì)算中試三批樣品溶出度的批間差異，考察三批樣品的一致性，、16。 富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：20mg）不同溶劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果表溶出介質(zhì)取樣點(diǎn)溶出度%20150304批20150305批20150306批市售2min3min5min10min30min水2min3min5min10min30min2min3min5min10min30min2min3min5min10min30min從四種溶出介質(zhì)中的累積溶出曲線看，并根據(jù)四個(gè)點(diǎn)（10min）的累積溶出數(shù)據(jù)計(jì)算f2相似因子均大于50，因此我公司研制的富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：20mg）與上市制劑（規(guī)格：20mg）的體外溶出行為基本相似。（~494，制劑的質(zhì)量控制三第139~274頁、四第9~144頁） 富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：10mg）溶出均一性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間累積溶出度%平均RSD%123456201503012min3min5min10min30min201503022min3min5min10min30min201503032min3min5min10min30min上市制劑2min3min5min10min30min 富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：20mg）溶出均一性試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)時(shí)間累積溶出度%平均RSD%123456201503042min3min5min10min30min201503052min3min5min10min30min201503062min3min5min10min30min上市制劑2min3min5min10min30min結(jié)論：各批樣品溶出均一性良好。、8。（~58，制劑的質(zhì)量控制二第249~254頁） 富馬酸沃諾拉贊片溶出度檢查穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（h）0246810平均RSD%峰面積942022938275952109954516952910956562949399 結(jié)論：供試品溶液穩(wěn)定性良好。精密量取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計(jì)算回收率。以濃度（C）為橫坐標(biāo)，以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)。精密量取供試品溶液、溶出介質(zhì)、輔料溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，經(jīng)30分鐘時(shí)，照高效液相色譜法測定。精密度%，該方法精密度良好。轉(zhuǎn)速的選擇溶出的轉(zhuǎn)速選擇50轉(zhuǎn)/min。（~210，制劑的質(zhì)量控制二第117~196頁） 富馬酸沃諾拉贊片含量測定耐用性試驗(yàn)結(jié)果耐用性研究項(xiàng)目方法及條件耐用范圍測得含量%標(biāo)準(zhǔn)原條件色譜柱C18柱，品牌島津流速（ml/min）流動(dòng)相鹽濃度（mol/l）PH值流動(dòng)相比例50:5054:46平均值（%）RSD（%）結(jié)論：此方法測定富馬酸沃諾拉贊片含量耐用性良好。在室溫下放置10小時(shí)，分別于0、10小時(shí)分別精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，考察溶液穩(wěn)定性。 照重復(fù)性試驗(yàn)的色譜條件，由2個(gè)不同試驗(yàn)人員在不同日期、不同儀器對(duì)本品進(jìn)行測定，連續(xù)測定6次，考察精密度。精密度試驗(yàn) 對(duì)照品溶液：取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品適量（約含沃諾拉贊10mg），精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。 定量限 同原料藥。選擇230nm作為檢測波長專屬性同有關(guān)物質(zhì)測定項(xiàng)下溶液穩(wěn)定性對(duì)照品溶液及供試品溶液室溫放置10小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定性良好線性和范圍～，回歸系數(shù)R2=定量限同原料藥準(zhǔn)確度%～%之間，%精密度%，%耐用性采用不同色譜柱、不同流速和改變流動(dòng)相比例、鹽濃度及pH值測定結(jié)果一致性良好，%，% 含量測定方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容色譜條件 參照原料藥含量的色譜條件，并對(duì)本法的含量測定進(jìn)行方法學(xué)研究。取重復(fù)性項(xiàng)下供試品（約含沃諾拉贊10mg）適量，置20ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。（～66，制劑的質(zhì)量控制一第221~232頁）按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品溶液中吡啶3磺酸的量。同法配制3份。供試品溶液：取本品細(xì)粉適量（相當(dāng)于富馬酸沃諾拉贊25mg），精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相A使沃諾拉贊溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；按外標(biāo)法計(jì)算粉末中吡啶3磺酸的百分含量。 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品溶液：取重復(fù)性項(xiàng)下供試品（約相當(dāng)于沃諾拉贊25mg）適量，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相A適量，振搖，使沃諾拉贊充分溶解，加流動(dòng)相A稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。重復(fù)測定6次，考察精密度。，取雜質(zhì)Ⅶ，混合均勻，作為供試品。線性關(guān)系試驗(yàn) 同原料藥。定量限試驗(yàn) 同原料藥。（～12，制劑的質(zhì)量控制一第167~178頁） 富馬酸沃諾拉贊片吡啶3磺酸檢查破壞試驗(yàn)結(jié)果名稱吡啶3磺酸總峰面積主峰面積/%物料平衡/%分離度峰純度未 破 壞/合格63379100/高溫破壞合格62286光照破壞合格71121酸 破 壞合格69644堿 破 壞合格73152氧化破壞合格62279計(jì)算公式：物料平衡%=（破壞后總峰面積/濃度）/（破壞前總峰面積/濃度）結(jié)論：溶劑不干擾本品的測定，各破壞條件下主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度符合要求，主峰未檢出不純物，樣品破壞前后物料守恒，故該方法測定本品有關(guān)物質(zhì)的專屬性良好。 吡啶3磺酸檢查方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容儀器設(shè)備島津LC20AT高效液相色譜儀、島津SPDM20A二極管陣列檢測器島津LC20AT高效液相色譜儀、島津SPDM20A紫外檢測器色譜條件選擇及溶液配制 同原料藥采用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，（）為流動(dòng)相A，甲醇為流動(dòng)相B，進(jìn)行梯度洗脫；紫外檢測器，檢測波長為261nm；。線性～，相關(guān)系數(shù)R2=1準(zhǔn)確度%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%精密度重復(fù)性試驗(yàn)：測得吡啶3磺酸含量RSD=%。系統(tǒng)適用性主峰及各已知雜質(zhì)與相鄰雜質(zhì)分離良好，理論板數(shù)符合要求。精密量取供試品溶液1ml，置200ml量瓶中，加流動(dòng)相A稀釋制成至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。 耐用性試驗(yàn) 為考察色譜系統(tǒng)在輕微變化時(shí)的耐用性情況，通過改變流動(dòng)相比例、流動(dòng)相pH值、流動(dòng)相鹽濃度、流速等色譜因素進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算含雜質(zhì)的量。同法配制3份。同法配制3份。（~64，制劑的質(zhì)量控制一第114~128頁） 富馬酸沃諾拉贊片有關(guān)物質(zhì)檢查溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（供試品溶液）名稱/時(shí)間0h3h6h9h12h平均值RSD%未知雜質(zhì)1405937013886399842823985雜質(zhì)Ⅰ10040953298789514104759888沃諾拉贊435466514354604943473026434439244343410143488750雜質(zhì)Ⅱ