無菌工藝驗(yàn)證-培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)(文件)
【正文】 f the controlled environment can be obtained by the use of media fills. An acceptable media fill shows that a successful simulated product run can be conducted on the manufacturing line at that point in time. 20 來自 EU GMP和國內(nèi)的要求 ? EU GMP 附件 1 無菌藥品的生產(chǎn)（ 2022年 2月新版） Validation of aseptic processing should include a process simulation test using a nutrient medium (media fill). ? 中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附錄（ 1998年修訂） ? SFDA 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行） … 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證 ,是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段 … … 采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證 SAL不大于103… 21 附錄一：無菌制劑 第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染 ， 應(yīng)遵循以下要求： （ 1）灌裝數(shù)量少于 5000支時(shí)，不得檢出污染品； （ 2）灌裝數(shù)量在 5000至 10000支時(shí)： 1. 有 1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)； 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。又稱為 “ 工藝模擬試驗(yàn) ” . 25 工藝模擬試驗(yàn)的通常流程 將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器膠塞密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。 ? 如處方混合階段采用的無菌過程必須作為驗(yàn)證的一部分。如容器、設(shè)備的 CIP和 SIP；設(shè)備依照設(shè)定的速度和包裝規(guī)格包裝容器等，正常與異常干擾等。 有差異的多次實(shí)驗(yàn)結(jié)果 工藝過程失控的象征 ? 定期再驗(yàn)證 ? 定期進(jìn)行，評(píng)估無菌工藝的受控情況。 ? 如果通過評(píng)估認(rèn)為此項(xiàng)變更會(huì)影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無菌保證水平，則需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)。 ? PIC 2025℃ 下至少 14天，或，先 2025℃ 下 7天， 然后 3035℃ 下 7天。 ? FDA (5000瓶 )：如果正常生產(chǎn)的批次量低于 5000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)線的最大批次量。 ? 灌封時(shí)間要涵蓋實(shí)際生產(chǎn)班次。 2. 灌封量為 500010000瓶時(shí)，若有 1瓶污染，視調(diào)查結(jié)果決定是否需要重新進(jìn)行 1批培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)；若有兩瓶污染，必須重新驗(yàn)證（ 3批），同時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查。 ? 用無菌空氣破真空（不使用惰性氣體），全壓塞 ? 軋蓋 缺點(diǎn) :真空度不能過高，不能照成培養(yǎng)基沸騰。 ? 缺點(diǎn)：耗時(shí)長，需開發(fā)特殊的凍干程序，營養(yǎng)支持性不均一，影響微生物的存活力。 41 混懸劑 /半固體制劑對(duì)培養(yǎng)基灌封的要求 ? 懸浮劑 ? 需要模擬攪拌或循環(huán)流動(dòng)的過程。 ? 在培養(yǎng)結(jié)束后，需將培養(yǎng)基從塑料或金屬管中擠出檢查其混濁度和真菌菌落，也可進(jìn)行無菌檢查實(shí)驗(yàn)。 ? 如發(fā)生異常情況，需給出調(diào)查報(bào)告。 ? 增補(bǔ)性驗(yàn)證 ? 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的批數(shù)。 ? 再驗(yàn)證合格后，產(chǎn)品方可放行。 58 污染率 灌裝過程 (時(shí)間或灌裝量 ) 在灌裝過程中污染率出現(xiàn)尖峰 一個(gè)尖峰（在短時(shí)段的一些產(chǎn)品被污染）可能與在灌裝過程中不正確操作導(dǎo)致的關(guān)鍵失誤有關(guān)。 ? 培養(yǎng)基灌封失敗 生產(chǎn)線不能用來生產(chǎn)，根據(jù)調(diào)查結(jié)果決定培養(yǎng)基灌封的次數(shù)和數(shù)量，培養(yǎng)基灌封合格后，才能生產(chǎn)。 ? 選取 SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，能證明其有效性 ? 挑戰(zhàn)條件不是人為的創(chuàng)造特別環(huán)境 ? 缺陷樣品的處理 ? 有密封性缺陷的樣品應(yīng)在培養(yǎng)前剔除。 73 主題 7：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證檢查要點(diǎn) 74 檢查項(xiàng)目 ? 無菌灌裝的基本信息 ? 產(chǎn)品類型、劑型 ? 正常生產(chǎn)批量與批量變化 ? 生產(chǎn)設(shè)備與灌裝線 ? 培養(yǎng)基的選擇 ? 驗(yàn)證的頻率 ? 培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量 ? 無菌灌裝驗(yàn)證設(shè)計(jì) ? 灌裝設(shè)計(jì)的依據(jù) ? 驗(yàn)證條件 ? 生產(chǎn)線與人員 ? 速度 ? 包裝容器規(guī)格 ? 惡劣條件的設(shè)計(jì) ? 驗(yàn)證時(shí)機(jī) ? 驗(yàn)證灌裝時(shí)間設(shè)計(jì) ? 正常干擾與非正常干擾 ? 多班生產(chǎn) 75 檢查項(xiàng)目 ? 培養(yǎng)基控制 ? 培養(yǎng)基選擇（類型與濃度） ? 培養(yǎng)基配制與除菌工藝 ? 培養(yǎng)基生長性檢驗(yàn) ? 特殊產(chǎn)品的培養(yǎng)基工藝驗(yàn)證 ? 凍干制劑 ? 凍干過程的模擬 ? 粉針制劑 ? 固體培養(yǎng)基的選擇 ? 培養(yǎng)基的灌裝過程 76 檢查項(xiàng)目 ? 驗(yàn)證結(jié)果的控制 ? 灌裝的數(shù)量與灌裝過程中不合格樣品的處理 ? 培養(yǎng)基的培養(yǎng)溫度與觀察記錄 ? 觀察的標(biāo)準(zhǔn) ? 不合格的調(diào)查與結(jié)論 77 謝謝 我的聯(lián)系方式： 電話： 139 8087 6901 Email： : 732 050 423 。 ? 培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)中斷續(xù)出現(xiàn)微生物污染，是無菌生產(chǎn)線呈現(xiàn)不良趨勢(shì)的征兆。 ? 注意 ? 如果某些做法會(huì)帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，則不允許用培養(yǎng)基灌封的結(jié)果為它的不合理的進(jìn)行辯護(hù) 64 最差條件的設(shè)計(jì)（ 1） 儲(chǔ)存時(shí)間 Holding time ? 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長時(shí)間 ? 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間隔 ? Worst case: 用超出保存時(shí)間的灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌封 ? 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成
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