《鉑類藥物的新進(jìn)展》ppt課件(文件)
【正文】 1） 體外實(shí)驗(yàn)還可觀察到 DDP處理后的細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡的病理生理過(guò)程，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示鉑 DNA損傷亦可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。其主要機(jī)制可能是在于脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，線粒體損傷尤為明顯。 腎毒性和防護(hù)（ 2） 3）含巰基化合物如 Amifostine，在 II期臨床試驗(yàn)中顯示具有保護(hù)腎功能的效用，但有一過(guò)性低血壓副作用。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、 Amifostine預(yù)防或減輕。 2) 耳毒性發(fā)生的高危因素： 1 鉑累積劑量； 2 頭頸放療史； 3 同時(shí)使用其它有耳毒性的藥物； 4 已發(fā)生腎功能損害者； 5 原有聽(tīng)力異常。 胃腸反應(yīng)及防護(hù)： 1） DDP引起胃腸反應(yīng)發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或 /和遲發(fā)性嘔吐。有學(xué)者觀察到 DDP耐藥細(xì)胞的增強(qiáng)的輸出機(jī) 制，可能是一種依賴 ATP的 GSX泵起主要作用，而并 非 P糖蛋白的作用，故與多藥耐藥蛋白無(wú)關(guān)。目前 尚無(wú)陽(yáng)性結(jié)論。一般認(rèn)為鉑 DNA損傷的清除是通過(guò)核苷酸剪切修復(fù)，研究發(fā)現(xiàn) EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì) DDPDNA損傷的修復(fù)具有抑制作用。此機(jī)制主要在 DDP、 CBP中觀察到，而與 LOHP耐藥無(wú)關(guān)。 結(jié)束語(yǔ) 鉑化合物開(kāi)發(fā)已歷經(jīng) 40余年，其在惡性腫瘤化療中的地位持久不衰，而新型藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域仍十分活躍，并不斷拓展其應(yīng)用范圍，減輕其毒性反應(yīng)。 耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略 目前還沒(méi)有任何一種機(jī)制能準(zhǔn)確而完全地解釋鉑類的耐藥性，估計(jì)同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制的可能性大。 目前聯(lián)用 AraC、 Hydroxyurea、 Gemcita bine等作為此類機(jī)制的抑制劑。 對(duì)此，已開(kāi)發(fā)出 γGCS抑制劑 BSO，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中預(yù)處理耐藥細(xì)胞株后再予 DDP，觀察到細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng) BSO預(yù)處理后對(duì) DDP敏感性影響很小。如化療聯(lián)用潘生?。?Dipyridamole）、熱療等方 法減少 DDP外排。 2）目前臨床已常規(guī)使用 HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預(yù)防性藥物，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對(duì)于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段。 血液系統(tǒng)毒性 DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見(jiàn)是貧血、次為血小板下降，白細(xì)胞降低較輕。 耳毒性 1) DDP治療過(guò)程中可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽(tīng)力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽(tīng)力（ 4000～ 8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為： 3～ 100％。 5） DDP可能引致鎂的丟失，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鎂。 2）抗氧化劑：針對(duì) DDP導(dǎo)致過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，許多研究設(shè)計(jì) 在 DDP用藥前或同時(shí)使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶 SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（ DDTC）、二硫化二丙烯（ DADS）等藥物期能對(duì)抗毒性，但其結(jié)果令人失望。 鉑化合物的毒性及防護(hù) 鉑化合物主要存在以下毒性反應(yīng)： 1）腎毒性； 2）胃腸道毒性； 3）血液系統(tǒng)毒性； 4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性； 5）耳毒性。其中鏈內(nèi)交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)的形成不到 5％。 6） Iproplatin（ CHIP， JM9）： III期臨床療效差于 DDP，毒性超過(guò) CBP。 2） Zeniplatin： II期臨床發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、腎毒性均明顯，尤其是腎毒性難以克服。 II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎。劑量限制性毒性為骨髓抑制。 八、 SKI2053R 由韓國(guó) Sunky制藥公司研發(fā)的DDP類藥物。 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減， 24hrs尿排出 ～ ％。 臨床研究現(xiàn)況： 1） II期治療小細(xì)胞肺癌有效率 31％，治療非小 細(xì)胞肺癌 17例， 1例 PR， 5例穩(wěn)定。 3) 已在我國(guó)上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥是：轉(zhuǎn)移性乳腺 癌、晚期小細(xì)胞肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病。 劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內(nèi) Lobaplatin含量有關(guān)，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸反應(yīng)。90(11):20926. ? This bination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin or carboplatinbased binations as firstline chemotherapy for advanced NSCLC. For esophageal cancer ? ① Study of nedaplatin, ADM and 5FU for treatment ? previously untr
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