藥品不良反應(yīng)報告的評價與藥物警戒中的信號問題(文件)
【正文】 的病理狀態(tài)與前一次用藥時有否變化 “子在川上曰，逝者如斯夫 ” 5. 關(guān)于再激發(fā)試驗 同樣存在過敏反應(yīng)類型（第 1次不出現(xiàn)反應(yīng)，第 2次卻出現(xiàn)）與致敏物耗竭類型（第 1次出現(xiàn)反應(yīng)，第 2次卻不出現(xiàn)）反應(yīng)的可能性。 2) ADR報告的填寫一般是回顧性的 ，有些關(guān)鍵的數(shù)據(jù)難以得到 。 －－ 在評價中為不同觀點和個人主觀偏向留下余地。 說明 ? 由于個例報告是志愿遞交的 ， 要增加收集數(shù)據(jù) ， 有一定難度 。但一旦出現(xiàn)疑問，必然要在已獲取的有限的資料基礎(chǔ)上作出結(jié)論。在藥品管理上的決定常常是一種折衷妥協(xié)。 ? 評價內(nèi)容是多方面的 ， 如聯(lián)系的量的增強 ， 數(shù)據(jù)的一致性 ， 暴露與反應(yīng)的關(guān)系 ， 生物學(xué)合理性 ， 藥理與病理機理 ， 與其他藥的類似性可能等 。信號由假設(shè)以及資料與爭論組成。 (3)評價期，即不良反應(yīng)被確認(rèn)、解釋與定量，也可說是信號試驗期或隨訪期。 （三） 影響產(chǎn)生信號的因素 表 有利于發(fā)現(xiàn)信號的因素 ： ? 背景（ 自然）發(fā)生率極低； ? 有特征性的或異常的體征和癥狀； ? 在類似的一組病人中發(fā)生（如：年齡、地區(qū)、病史、用藥）； ? 已知經(jīng)常是由藥物引起（如：過敏、粒細(xì)胞缺少、 StevensJohnson綜合征） ： ? 發(fā)生率高； ? 時間 有提示性（立即反應(yīng)、再激發(fā)陽性）或 劑量 有相關(guān)性； ? 符合藥理與病理機理 發(fā)現(xiàn)信號的困難因素 1. 不良反應(yīng)的發(fā)生率低； 2. 類似反應(yīng)的背景（自然）發(fā)生率相對較高； 3. 用藥機會少； 4. 時間提示不明顯； 5. 無劑量相關(guān)性。從這些目標(biāo)看，因果評價試圖減少數(shù)據(jù)的不明確性，使志愿報告體系的應(yīng)用更趨理智。 。 要確定因果關(guān)系 、 發(fā)生率 、危險因素和發(fā)生機理 ， 作為規(guī)律 ， 只有在 ADR發(fā)現(xiàn)過程的第 3期 ， 個例報告收集至一定數(shù)量后 ， 通過進(jìn)一步的分析性或?qū)嶒炐缘难芯慷M(jìn)行 。個例報告的因果判斷實際上對報告歸因程度的暫時性分類，隨著事情的發(fā)展，判斷往往有所變化。不良反應(yīng)在法律上認(rèn)可了，但仍有待科學(xué)論證。 在該期的末尾 ， 將出現(xiàn)對數(shù)據(jù)的基本估計 ， 即對該藥的藥政管理措施 （ 說明書的修正 ， 用藥指征的限制等 ） 的出臺或是醫(yī)學(xué)刊物有關(guān)文章的發(fā)表 。根據(jù)事件的嚴(yán)重程度與信息的質(zhì)量，一般需要多份報告才能產(chǎn)生一項信號。只有進(jìn)行公開、合理的論證，所作決定也更易為生產(chǎn)企業(yè)接受，為社會承認(rèn)。亦即科學(xué)與管理措施并不是同步發(fā)展，問題出現(xiàn)了就必須回答，就必須要作出具體的決定。 數(shù)據(jù)不全 ，甚至支離破碎 ， 是 ADR志愿報告工作中不得不接受的事實 。 報告包括多項數(shù)據(jù) ， 各項數(shù)據(jù)并非是孤立的 ， 某項數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)對其他數(shù)據(jù)會有影響 。 不良反應(yīng)的數(shù)據(jù) ， 如發(fā)生時 間 、 特征 、 過程 ， 也常不完整 。 對無客觀指標(biāo)的反應(yīng) –為取得有說服力的結(jié)果，再激發(fā)可能需要盲性進(jìn)行。 對于文獻(xiàn)資源尚少的新藥 ， 可參考同類藥物的報道 4. 在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時： 撤藥后反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)的 ， 應(yīng)辨別： 是撤藥的作用 ？ 還是： ?使用了減輕癥狀的藥物的結(jié)果 ？ ?病理變化的結(jié)果 ？ 撤藥后，反應(yīng)癥狀未好轉(zhuǎn)，反應(yīng)似乎與藥物無關(guān)，但要考慮 ： 是否不良反應(yīng)已造成組織損傷？ 組織損傷比功能性損害恢復(fù)的時間要長 4. 在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時 4. 在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時 如未撤藥 ， 反應(yīng)癥狀就已好轉(zhuǎn) 雖然看來不象是所疑藥物引起 ， 但還應(yīng)考慮： ?是否出現(xiàn)耐藥性 ？ ?是否使用了減輕癥狀的藥物 ？ ?是否為致敏物耗竭性的反應(yīng) ？ 5. 關(guān)于再激發(fā)試驗 再激發(fā)一詞的本意是進(jìn)行一項預(yù)期的再暴露實驗的計劃 。 同樣的藥物，不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品，對人體的作用往往有異。 不能草率排除其與不良事件有聯(lián)系的可能性。 流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn) （二） ADR判斷的若干方法 評價 ADR個例報告可出于不同的目的， 可應(yīng)用不同的方法： 1. 總體評價法 2. 推理法 ? Karch amp。與此相當(dāng)?shù)氖浅掷m(xù)時間－反應(yīng)的關(guān)系，即暴露時間越長，危險越大。 一般認(rèn)為相對危險度在 2以下的為弱聯(lián)系 。 －－ 然而當(dāng)有病例符合時，則說明聯(lián)系有極強的因果性質(zhì)。 流行病學(xué)因果判斷
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