【正文】 在晚上。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療。 (4)出現(xiàn)失眠、輕度皮疹時(shí)對(duì)癥治療，可不停藥，有時(shí)可出現(xiàn)脫發(fā)。 (二 )干擾素治療丙型肝炎 1. 治療指征： (1)血清 HCV RNA(+)和 /或抗 HCV(+)； (2)血清 ALT升高（除外其他原因），或肝活檢證實(shí)為慢性 肝炎。治療 4～ 6個(gè)月，無效者停藥。療程結(jié)束后隨訪 6～ 12個(gè)月。 (2)停藥后 6～ 12個(gè)月應(yīng)答 ① 持續(xù)應(yīng)答：停藥 6～ 12個(gè)月內(nèi)仍完全應(yīng)答者。拉米夫定治療期較長(zhǎng)，否則容易復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)期治療應(yīng)注意發(fā)生病毒變異和產(chǎn)生耐藥。但三氮唑核 苷可發(fā)生溶血性貧血。服用三氮唑核苷患者在治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)有效地避孕至少６個(gè)月。因此，不應(yīng)將本指南看作為一成不變的金科玉律。 HCV感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種（ quasispecies）。 二、丙型肝炎的流行病學(xué) （一）世界丙型肝炎流行狀況 丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國(guó)家終末期肝病的最主要原因?？?HCV陽性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升，由 1歲組的 %至 50～ 59歲組的 %。我國(guó)自 1993年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗 HCV后，該途徑得到了有效控制。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也 是經(jīng)皮傳播的重要途徑。 3．母嬰傳播：抗 HCV陽性母親將 HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為 2%，若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá) 4%～ 7%；合并 HIV感染時(shí)，傳播的危險(xiǎn)性增至20%。 三、丙型肝炎的自然史 暴露于 HCV后 1～ 3周，在外周血可檢測(cè)到 HCV RNA。 40歲以下人群及女性感染 HCV后自發(fā)清除病毒率較高；感染 HCV時(shí)年齡在 40歲以上、男性及合并感染 HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。輸血后丙型肝炎患者的 HCC發(fā)生率相對(duì)較高。干擾素 (IFNα)治療后完全應(yīng)答者 (包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者 )的 HCC發(fā)生率較低，但無應(yīng)答者的HCC 發(fā)生率較高。應(yīng)發(fā)展 HCV抗原的檢測(cè)方法，提高對(duì)窗口期感染者的檢出率。對(duì)靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。對(duì)青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。 2．臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。 有上述 1+2+3或 2+3者可診斷。 HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。 5．混合感染： HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時(shí) HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。雖然大多數(shù)此類患者只有輕度肝損傷，但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。但抗 HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標(biāo)。在 HCV慢性感染者中， HCV RNA水平在不同個(gè)體之間存在很大差異，變化范圍在 5180。 HCV RNA定性檢測(cè)的特異度在 98%以上，只要一次病毒定性檢測(cè)為陽性，即可確證 HCV感染，但一次檢測(cè)陰性并不能完全排除 HCV感染，應(yīng)重復(fù)檢查。不同 HCV RNA定量檢測(cè)法可用拷貝 /ml和 IU/ml兩種表示方法，兩者之間進(jìn)行換算時(shí)，應(yīng)采用不同檢測(cè)方法的 換算公式，如羅氏公司 Cobas IU/ml與美國(guó)國(guó)立遺傳學(xué)研究所的 SuperQuant拷貝數(shù) /ml換算公式是：IU/ml= 180。 （四） HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法較多，國(guó)內(nèi)外在抗病毒療效考核研究中， 應(yīng)用 Simmonds 等 1～6型分型法最為廣泛。但也可觀察到其他的一些組織學(xué)特征，如： ⑴ 單核細(xì)胞增多癥樣病變，即單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)于肝竇中，形成串珠狀； ⑵ 肝細(xì)胞大泡性脂肪變性； ⑶ 膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至有淋巴濾泡形成。對(duì)于科研或評(píng)估治療藥物的療效，可根據(jù)不同需求，選用國(guó)內(nèi)外各種半定量計(jì)分方法。復(fù)合 IFN 9 mg相當(dāng)于普通 IFN a 3 MU。因此，如無利巴韋林的禁忌癥，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。 2．慢性丙型肝炎： (1) ALT 或 AST 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死（ G 179。對(duì)已有明顯纖維化（ SS3）者，無論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；對(duì)輕微炎癥壞死且無明顯纖維化（ S0、 S1）者，可暫不治療，但每隔 3～ 6個(gè)月應(yīng)檢測(cè)肝功能。因此，對(duì)于 ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要 HCV RNA陽性，也可進(jìn)行治療，但尚需積累更多病例作進(jìn)一步臨床研究。 IFN a 治療對(duì)此類患者有一定效果，但有促進(jìn)對(duì)移植肝排斥反應(yīng)的可能，可在有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生指導(dǎo)和嚴(yán)密觀察下進(jìn)行抗病毒治療。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、并發(fā)癥（如高血壓、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。對(duì)于 HCV RNA陽性 /HBV DNA陰性者，先給予抗 HCV治療；對(duì)于兩種病毒均呈活動(dòng)性復(fù)制者，建議首先以 IFN a 加利巴韋林清除 HCV，對(duì)于治療后 HBV DNA仍持續(xù)陽性者可再給予抗 HBV治療。對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制者（ CD4+陽性淋巴細(xì)胞 2 180。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴(yán)重溶血，因此，一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療。 109/L；器官移植者急性期（肝移植除外） 甲狀腺疾?。灰暰W(wǎng)膜?。汇y屑??；既往抑郁癥史；未控制的糖尿??；未控制的高血壓 利巴韋林 妊娠；嚴(yán)重心臟??；腎功能不全；血紅蛋白病； Hb80 g/l 未控制的高血壓；未控制的冠心??；Hb100g/l 注：抗病毒 治療的患者及其配偶在治療過程中和停藥后 6個(gè)月均應(yīng)堅(jiān)持避孕。有早期 EVR者易獲得 SVR，無 EVR者不易獲得 SVR，因此 EVR 可作為預(yù)測(cè) SVR 的指標(biāo)。 （二）抗病毒治療應(yīng)答的影響因素 慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響。 （一） HCV RNA基因?yàn)?1型，或 (和 )HCV RNA定量 179。如 24周時(shí) HCV RNA轉(zhuǎn)陰，可繼續(xù)治療到 48周；如果 24周時(shí)仍未轉(zhuǎn)陰，則停藥觀察。 106 拷貝 /ml者，可采用以下治療方案之一： 1． PEG IFN a 聯(lián)合利巴韋林治療方案： PEG IFN a 2a 180μg，每周 1次皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林 800 mg/d，治療 24周。國(guó)外研究表明，患者對(duì)這一方案的耐受性降低，且能否提高療效尚不肯定； (3) 利巴韋林 用量參考：體重 85 kg者， 1 200 mg/d； 65～ 85 kg者 1 000 mg/d； 65 kg者， 800 mg/d。 十三、抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法 （一） IFN a 的主要不良反應(yīng) 為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù) ≤109/L，血小板 50109/L，應(yīng)降低 IFNα劑量； 1～ 2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。其中抑郁是 IFN a 治療過程中常見的不 良反應(yīng)，癥狀可從煩躁不安到嚴(yán)重的抑郁癥。 4． IFN a 可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。 1．及時(shí)發(fā)現(xiàn)溶血性貧血：需定期做血液學(xué)檢測(cè)，包括血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。80g/l時(shí)應(yīng)停藥。開始治療后的第一個(gè)月應(yīng)每周檢查 1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢查 1次直至 6個(gè)月，然后每 3個(gè)月檢查 1次。 4．不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)： 所有患者要在治療過程中每 6個(gè)月、治療結(jié)束后每 3～ 6個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。必要時(shí)可再做肝活檢檢查。另外，對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每 1～ 2年行上消化道內(nèi)鏡或食管 X線造影檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張。 2021年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見 拉米夫定臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)小組 目前公認(rèn)有效的抗病毒治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物 [1]。 2. 注意事項(xiàng) ： ① ALT≥2ULN（正常值高限）的患者，如果 ALT持續(xù)增高至少 1個(gè)月，或 6個(gè)月以內(nèi)反復(fù)增高，可以開始治療； ② ATL持續(xù)正常的患者可暫不進(jìn)行治療，每隔 3～6個(gè)月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測(cè) ； ③ ALT水平在（ 1～ 2） ULN之間，需根據(jù)具體情況 (如肝活檢結(jié)果等 ), 在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實(shí)施治療。 1999年以來先后制定或修訂的《 2021年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo) 意見》和《 2021拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)臨床醫(yī)生合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用 [2, 3]。醫(yī)生應(yīng)在治療開始前向患者詳細(xì)解釋本病的自然病程，并說明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效 及所需的費(fèi)用等。 3．肝硬化患者的隨訪：如已發(fā)展為肝硬化，應(yīng)每 3～ 6個(gè)月檢測(cè)甲胎蛋白（ AFP）和腹部B超（必要時(shí) CT或 MRI），以早期發(fā)現(xiàn) HCC。應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)給予停藥并密切防護(hù)。即使患者 HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查 ALT。 3．其他不良反應(yīng)：利巴韋林還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽 和高尿酸血癥等。當(dāng) Hb降至 163。 5．其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等 ）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止治療?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)。對(duì)于中性粒細(xì)胞明顯降低者，可用粒細(xì)胞集落刺激因子（ GCSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ GMCSF）治療。隨療程進(jìn)展，此類癥狀逐漸減輕或消失。 （三） 對(duì)于治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者的治療 對(duì)于初次單用 IFN a 治療后復(fù)發(fā)的患者，采用 PEG IFN a 2a 或普通 IFN a 聯(lián)合利巴韋林再次治療，可獲得較高 SVR率 (47％， 60％ )；對(duì)于初次單用 IFN a 無應(yīng)答的患者，采用普通 IFN a 或 PEG IFN a 2a 聯(lián)合利巴韋林再次治療，其 SVR 率較低 （分別為 12％～15％和 34%～ 40％）。 3. 不能耐受利巴韋林不良 反應(yīng)者治療方案：可單用普通 IFN a 或 PEGIFN a。 3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者治療方案：可單用普通 IFN a、復(fù)合 IFN或 PEGIFN，方法同上。106拷貝 /ml者，可選用下列方案之一： 1． PEGIFN a 聯(lián)合利巴韋林治療方案： PEG IFN a2a 180μg, 每周 1次皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林 1 000 mg/d，至 12周時(shí)檢測(cè) HCV RNA： (1) 如 HCV RNA下降幅度2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，則考慮停藥； (2) 如 HCV RNA定性檢測(cè)為陰轉(zhuǎn)，或低于定量法的最低檢測(cè)限，繼續(xù)治療至 48周； (3) 如 HCV RNA未轉(zhuǎn)陰，但下降 179。106 拷貝／ ml； (3) 年齡 40歲； (4) 女性； (5) 感染 HCV時(shí)間短； (6) 肝臟纖維化程度輕； (7) 對(duì)治療的依從性好； (8) 無明顯肥胖者； (9) 無合并 HBV及 HIV感染者； (10) 治療方法：以 PEGIFN a 與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。 (5) 復(fù)發(fā)（ relapse）：指治療結(jié)束時(shí)為定性檢測(cè) HCV RNA為陰性 (或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限 )，但停藥后 HCV RNA又變?yōu)殛栃裕?(6) 治療中反彈（ breakthrough）：治療期間曾有 HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn) HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。 1．生化學(xué)應(yīng)答： ALT和 AST恢復(fù)正常。 抗 HCV治療藥物的禁忌證 絕對(duì)禁忌證 相對(duì)禁忌證 IFNα 妊娠；精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥 )；未能控制的癲癇；未戒斷的酗酒 /吸毒者；未經(jīng)控制的自身免疫性疾?。皇Т鷥斊诟斡不?；有癥狀的心臟??；治療前粒細(xì)胞 180。 4．慢性腎功能衰竭：對(duì)于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。 合并 HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進(jìn)展，抗 HCV治療主要取決于患者的 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝組織的纖維化分期。由于酗酒及吸毒患者對(duì)于抗病毒治療的依從性、耐受性和 SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時(shí)戒酒及戒毒。初步臨床研究結(jié)果顯示，IFN a單一治療的 SVR 率似高于成人，對(duì)藥物的耐受性也較好。 (2) 失代償期肝硬化患者，多難以耐受 IFN a 治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。既往曾報(bào)道，用普通 IFN a 治療 ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果，因而不主張應(yīng)用 IFN a 治療。 2）者，易進(jìn)展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。 （一）一般丙型肝炎患者的治療 1．急性丙型肝炎： IFN a 治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測(cè)到 HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療。國(guó)外最新臨床試 驗(yàn)結(jié)果顯示， PEGIFN a2a (180μg) 或 PEGIFN a2b () 每周 1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療 48周的療效相似，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（ SVR）率可達(dá) 54%～ 56%；普通 IFN a（ 3 MU）肌肉注射每周 3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的 SVR 率稍低，為 44％～ 47％；單用 PEG IFN a2a或普通 IFN a 治療 48周的SVR 率分別僅為 25％～ 39％和 12％～ 19％。 （二）抗 病毒治療的有效藥物