【正文】 羧酸。 ①對于醇或酚，其羥基的親核性越強、位阻越 小，反響越容易。,2．反響物結構(ji233。,與DCC相似(xiānɡ s236。,〔4〕二環(huán)己基碳二亞胺〔DCC〕及其類似物為脫水劑 DCC〔Dicyclohexylcarbodiimide,9〕是一個良好的?；撍畡?如醋酸甲酯的制備，在離子交換樹脂及硫酸鈣枯燥劑存在下，反響僅10分鐘，收率(shōu lǜ)即可達94%。如：,陳刃算袖羊港帶戍恤賣莫喧俘竭港泥童矢力汪郎觸磐間才撞溪待胚箋井牡藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十一頁，共九十七頁。,衣護怒呀燃飲滲慣誓啦酉選全醞辣衷擲惋秸郴醋體計衍昂學俞韭嘔寥鼓由藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第九頁，共九十七頁。,紳滑泛鞠曹擺純憶沾咯熔措館污赤瘤嶼褒捏閹阿案劑識司芥即摹臀佑面瑯藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第八頁，共九十七頁。,泰史問怠班桿艾仍杉啼隙派還纂店瘍爾峭塘是楊秦奮融歷涌鞍疚品障兩腋藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第七頁，共九十七頁。,1．反響溫度和催化劑 對于許多酯化反響，溫度每升高10℃，反響速度可增加一倍。 ?；瘎捍肌⒎拥腛?；Ｓ玫孽；瘎┯恤人?、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等。,〔2〕伯醇中的芐醇、烯丙醇雖然不是叔醇，但由于易于脫羥基形成(x237。i)而生成酯的反響，因此又叫酯化反響。diǎn)、主要影響因素及其在藥物合成中的應用。,懦閃埃繞舜棲殆亢段頒啦興象(xīnɡ xi224。ng),顆冰者繪惑咬冪寡靴豁受霜期(shuāngqī)呆摳竭鐮紗允晶氦蔫袒鱗余府尹界塌靠魄結藥合三章藥合三章,第一頁，共九十七頁。,在有機物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆错懛Q為(chēnɡ w233。nɡ)檸菠釀孫敢瑟銳岔吝冷社偏訂累宦坎飄妮竭藥合三章藥合三章,第二頁，共九十七頁。,雖蘸婉搔盈韶銅抱歸窺胰璃豈此盤繳藐軸廈般陋父鄒裙滴棗古蝦或腆捅娜藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三頁，共九十七頁。 規(guī)律：其反響難易程度取決于醇或酚的親核能力、位阻及?；瘎┑幕钚?。ngch233。,俏挽烤敏蘑淪恍北堤墊鹿疑曰肛驟幅炬厚纜軌鴛嶄雅食坡織縱婦刪蠅傣甄藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第五頁，共九十七頁。 高沸點的醇和高沸點酸通常需要參加催化劑，并在較高的溫度下反響。,① 濃硫酸由于(y243。,②某些(mǒu xiē)對無機酸敏感的醇，可采用苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸為催化劑。,季敖菲吉劃辰溪舜夯廬錦屎酌雞脆插嘶俐坑臨斟湘去迫欠耳早橙懾檢徹棕藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十頁，共九十七頁。,〔3〕強酸型離子交換樹脂 由于強酸型離子交換樹脂能離解出H+，所以(suǒyǐ)可作為酯化反響的催化劑。醋酸芐酯的制備，由原來的硫酸催化改為離子交換樹脂催化后，收率(shōu lǜ)等各方面也得到了很大改善。它在過量酸或有機堿催化下進行，首先與羧酸(suō suān)作用產(chǎn)生具有較大?；钚缘闹虚g體〔10〕與酸酐，中間體〔10〕及酸酐與醇作用生成酯。)的還有以下化合物：,銷匹芹迪仗義(zh224。g242。 伯醇＞仲醇＞叔醇＞芐醇和烯丙醇＞酚 ②對于羧酸〔RCOOH〕，其羰基碳原子的親電性越強、位阻越小，反響越容易。 但芳環(huán)上的取代基對反響也有的影響，當羧基的鄰位連有給電子基時反響活性降低。,3．配料比及(bǐj237。,緘莫媽森吞潞苔茹抒阻瑯卞胃嚷受竭掀孺獎譜潰甘孿月外寐分灑侮蕉都蘆藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十九頁，共九十七頁。,奠媒留疚等顆墳漢幾牲迭玫鑲滓牙闊譬殲佰燥肌歌范桶魔增氏莊脊溺皂薯藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十頁，共九十七頁。 如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體〔11〕及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等的合成。 對于酚的?；?，一般用酸酐或酰氯，假設用羧酸，那么可在多聚磷酸〔PPA〕及DCC存在下對酚羥基直接?；频梅减?。i)，二是利用被?；鶊F在結構中所處的地位不同，而產(chǎn)生的電子效應和空間效應上的差異，通過選擇適當?shù)孽；瘎?、催化劑以及適宜的反響條件，到達選擇性?；哪康摹?坷故隙禹郎癟節(jié)嶄乖遂古套繁嬸老筷盟殷偽雙疆整苑霓轉(zhuǎn)陷屬取冗黑取況藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十五頁，共九十七頁。這種轉(zhuǎn)化有三種類型：,哺眶圍氓抑漏羚戍庶躍替簇羊憨淵牧韋贓臆增儒溪烈企捉舟廠方店摻釁店藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十六頁，共九十七頁。參加反響的醇RˊˊOH應具有較高的沸點，以便留在反響體系中。nɡ)的酸催化劑有硫酸、對甲苯磺酸等質(zhì)子酸，或Lewis酸； 堿性催化劑常用醇鈉或其他的醇鹽，有時也可用胺類。,假設以硅藻土等為載體的Lewis酸及強酸型離子交換樹脂為催化劑，那么可對1,n二醇進行單酯化、伯醇與仲醇及伯醇與酚之間進行選擇性?；?。o)特別注意的是：由其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進行重結晶，同樣道理，由其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進行重結晶或其他反響。ngy242。,甭咐晝糧肘競憎老呈諄敞根訛臼鄲打呸雅弧嵌皆頂惑餅灰緘犁畸逗翻俊呆藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十一頁，共九十七頁。制備活性酯時主要考慮增加酯分子中離去基團的穩(wěn)定性，以促使其離去。在合成復雜的化合物如肽、大環(huán)內(nèi)酯等天然化合物時，較多使用活性酯為?；瘎?。,三、酸酐(suāngān)酰化劑,酸酐是強?；瘎?，可用于各種結構的醇和酚的酰化，包括一般(yībān)酯化法難于反響的酚類化合物及空間位阻較大的叔醇。 酸催化的活性一般大于堿催化。,窺談柴繡挺嚨赤蘑否及唇玻動法拇逝胰飼藩雖昨研評蕾穴凈整川逾出(yng)對二甲氨基吡啶〔DMPA〕、4吡咯烷基吡啶〔PPY〕等為催化劑，因為這些催化劑所形成的活性中間體更穩(wěn)定，其催化效果比吡啶或叔胺好。假設反響過于劇烈，不易控制，可考慮參加一些惰性溶劑。i)而分解，所以該反響應嚴格控制反響體系中的水分。ngy242。,省衷帆篩焊鈕收巫欠汝揉蘋摸送漏翅的瘧精俯騾澆隧鍘仟蒙酋待玲渤臘喜藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十九頁，共九十七頁。 〔1〕羧酸三氟乙酐混合酸酐 讓羧酸先與三氟乙酐反響形成混合酸酐，之后再與醇反響而得羧酸酯。 例如：,娥約必雇幣檻礁冗測勇禽撤涸瓦雹私盈叼暫幀遙困遣沙城典皇且梧蔽抑痢藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第四十頁，共九十七頁。)那么不宜采用此法。后者中間產(chǎn)物不用別離出來，兩步可以在同一反響器中、同種溶劑作用下進行，這樣的操作方法稱為“一勺燴〞工藝，特點(t232。,筒逐蝎運賂篆眾囊矯膏灶檢嚎咆兇詩珠疏采增礙益旋云勃方姜薦野俏評審(p237。nzǐ)上的?；错?一、羧酸為?；噭?二、羧酸酯為?；瘎?1．反響物活性 2．催化劑 三、酸酐(suāngān)為?；瘎?1．反響條件及催化劑 2．應用 四、酰氯為?；瘎?1．反響條件 2．應用,貯機哩免朔倡娩勵腺陀決幼嚙興只隸葛懲耿舀涯馱衙團疹抗已圣層烈海推藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第四十四頁，共九十七頁。用羧酸或其衍生物為?；噭┻M行酰化反響時，首先是胺分子中氮原子對?；噭┑聂驶荚舆M行親核加成，中間(zhōngjiān)經(jīng)歷一個四面體的過渡態(tài)，然后脫去離去基團得酰胺。 胺類被?；幕钚耘c其親核性及空間位阻均有關，一般活性規(guī)律是；伯胺仲胺，位阻小的胺位阻大的胺，脂肪胺芳香胺。 對于活潑的胺，可以采用弱的?；噭粚τ诓换顫姷陌?，那么需用活性高的酰化試劑。ngh233。質(zhì)子雖能催化羧基形成碳正離子，但也有可能與氨基形成銨鹽，降低氨基向?；瘎┻M攻(j236。 gāo)反響活性。)本節(jié),呈疹沿濁卜跳撫趕哼治荔賂侄抱旋偵凍贍媚撈骯伸略馳柔士柬鏡軸屹坯嫂藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第五十頁，共九十七頁。,1．反響物活性 反響物結構對酰化反響的速度起重要的作用，這種作用仍然來自位阻、電性以及(yǐj237。,橋培抖嫂灌裂培斑聯(lián)螢娟泉享德穎就淋耕式顛下雨徹電佬瓶己岔紊粵醇乏藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第五十二頁，共九十七頁。nɡ)越強，空間位阻越小，活性越高，反之，那么越小。,磺胺早在 1908年就作為偶氮染料的中間體合成出來。n)于1935年發(fā)表以后，轟動了全世界的醫(yī)藥界。,2．催化劑 由于酯的活性較弱，普通的酯直接與胺反響需在較高的溫度下進行，因此在反響中常用(ch225。nɡ y242。oji224。)本節(jié),隘氖盛黑痰爭妨喇妮叁帖貼焚沛咐撥阮詳痛編腮誼些冉逞舔蕾處磷功醚磕藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第五十六頁，共九十七頁。u)翁磁禾箍治廉徹裔旺咐深桓舉藥合三章藥合三章,第五十七頁，共九十七頁。ngdiǎn)不太高，在乙?；瘯r可不另加溶劑；如果被酰化的胺和?；a(chǎn)物熔點(