【正文】 t promoter methylation profiles of tumor suppressor genes in hepatocellular J ,163:, RL, Nemeth, E, Tran, H, et promoter region hypermethylation in ovarian carcinoma: a populationbased Res 2000, 60: , DJ, Hibberts, NA, McNicol, AM, et of pRb expression in pituitary adenomas is associated with methylation of the RB1 CpG Res 2000, 60: , JK, Zheng, S, Lafuente, A, et methylation of p16INK4a in anatomic and genderspecific subtypes of sporadic colorectal Epidemiol Biomarkers Prev 1999, 8: , ., Toyooka,S., Vimani, K., et of expression and abrrent methylation of the CDH13(Hcadherin)gene in breast and lung carcinomas., Cancer Res 2001,61:45564560 A, Meddeb M, Pineau P, et chromosomal abnormalities in hepatocellular carcinoma detected by parative genomic Chromosomes ,18: J, Ni M, Xu J, et profiling of twenty promoterCpG islands of genes which may contribute to hepatocellular Cancer 2002, 2:29項(xiàng)目的研究內(nèi)容、研究目標(biāo)，以及擬解決的關(guān)鍵問題一、研究Tcadherin在肝癌中的基因功能 ，使其表達(dá)Tcadherin分子，研究表達(dá)Tcadherin分子的肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征的變化，證實(shí)是否Tcadherin重新表達(dá)能抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征。在臨床切除的肝癌標(biāo)本中研究Tcadherin基因失活與肝癌惡性分化程度、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系，進(jìn)一步揭示Tcadherin基因失活與臨床肝癌預(yù)后的關(guān)系。Takeuchi在對皮膚鱗癌細(xì)胞株的研究中發(fā)現(xiàn)，與2ug/ml去甲基化藥物5aza2’deoxycytidine共孵6天能使皮膚鱗癌細(xì)胞株恢復(fù)Tcadherin分子表達(dá)（17）。Tcadherin基因位于染色體16q24，肝癌的發(fā)生與染色體16q24的缺失、突變密切相關(guān)(25)。該文發(fā)表于Molecular and Cellular Biology 2003,23:566578（19）。近年來對經(jīng)典的Cadherin分子的深入研究發(fā)現(xiàn)，E，Ncadherin分子缺失或突變與多種腫瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移特征密切相關(guān)（6,7,8,9,10）。因此, 進(jìn)一步探索研究新的基因功能改變與肝癌發(fā)生發(fā)展及其惡性特征的關(guān)系，對揭示其發(fā)生發(fā)展的精確分子機(jī)制、設(shè)計(jì)合理的治療藥物及判斷預(yù)后，進(jìn)一步提高我國肝癌的治療水平具有重要意義。該研究對進(jìn)一步揭示肝癌發(fā)病的分子機(jī)制、設(shè)計(jì)合理的治療藥物及判斷預(yù)后，提高我國肝癌的治療水平具有重要意義。申請人簡介如何表述？根據(jù)評分指標(biāo)，判定該課題屬：好（A）、一般（B）、差（C）。當(dāng)然，僅差一票、兩票沒有得到資助的項(xiàng)目有點(diǎn)情緒，還是可以理解的，或許進(jìn)一步修改申請書，下一年度還有獲資助的希望。目前，科學(xué)基金的批準(zhǔn)率約20％，即80％的申請人得不到資助，2002年有2萬多人付出了勞動而無收獲。對這些單位的科研管理部門應(yīng)該給予批評，因?yàn)?，獲準(zhǔn)率低，不僅意味著一個(gè)單位的學(xué)術(shù)水平低，而且管理水平也低。后來的新申請把那個(gè)問題講清楚了，他的申請項(xiàng)目就得到了資助。但一份申請真正的學(xué)術(shù)水平究竟如何，還要看項(xiàng)目完成的情況如何。為了防止基金會變成官僚機(jī)構(gòu)，建議基層單位在接待基金會的工作人員時(shí)，特別是接待科學(xué)處的工作人員時(shí)不必特殊。相對而言，基金會在經(jīng)費(fèi)的分配上確實(shí)比較公平，因此，有人稱基金會是一塊凈土。所提供的回避專家名單應(yīng)該附另頁于申請書原件中，供科學(xué)部遴選同行評議專家時(shí)參考。這種評審方法避免了主審專家介紹申請項(xiàng)目時(shí)，夾入個(gè)人的思想，發(fā)表超出原申請書內(nèi)容的意見，對非主審專家在判斷項(xiàng)目優(yōu)劣時(shí)產(chǎn)生的誤導(dǎo)。盡管除了少數(shù)項(xiàng)目可能在二次查重時(shí)發(fā)現(xiàn)超項(xiàng)，不能給予資助外，結(jié)果不會有太大的變化。(2)同行評議：除了初審不合格的申請項(xiàng)目外，每項(xiàng)申請送5位同行專家對申請項(xiàng)目獨(dú)創(chuàng)性、研究價(jià)值、研究目標(biāo)、研究方案等做出獨(dú)立的判斷和評價(jià)，一般以小同行為主，采取通訊評議方式；(3)科學(xué)處對同行評議意見進(jìn)行綜合分析：對返回的同行評審意見(至少有3份明確、具體的評議意見)進(jìn)行綜合，根據(jù)評議優(yōu)劣、創(chuàng)新程度，從中遴選出計(jì)劃批準(zhǔn)數(shù)的130％以上的申請項(xiàng)目送專家評審組審議；(4)專家評審組審議：科學(xué)處向?qū)＜以u審組報(bào)告說明當(dāng)年申請項(xiàng)目的初審、同行評議情況以及計(jì)劃資助指標(biāo)等問題。第一篇：國家自然科學(xué)基金的評審基金會采用的評審辦法相對而言，基金會的資助制度是當(dāng)前各種科研經(jīng)費(fèi)分配制度中比較合理、比較公正的。專家評審組經(jīng)充分討論審議項(xiàng)目后，以無記名投票方式向基金會建議資助項(xiàng)目。但是，仍然懇請大家不要在委務(wù)會議審批資助結(jié)果前打聽消息，以免影響基金會的正常工作或產(chǎn)生不必要的誤解?；饡?994年開始推出了“有申請項(xiàng)目的評審組專家的全面回避制度”，即評審組專家當(dāng)年在某學(xué)部有申請項(xiàng)目，就不可以參加當(dāng)年該學(xué)部的學(xué)科評審會。科學(xué)部將對此信息保密。這只是由于科學(xué)基金制的實(shí)施過程中采用了一整套制約性強(qiáng)的評審制度，特別對具體上作人員制約性較強(qiáng)，從而保證了經(jīng)費(fèi)分配的相對公正性。應(yīng)該指出，由于基金會采用一系列制約性的評審制度，所有工作人員在經(jīng)費(fèi)分配上都沒有特權(quán)，包括基金會主任和學(xué)部主任，任何人都不能允諾給某人一個(gè)基金項(xiàng)目。據(jù)我們了解，有些專家和老師的學(xué)術(shù)水平很高，但是他們的申請總是不能獲準(zhǔn)，原因就是申請書沒能完全反映出他們的真實(shí)情況。另外，當(dāng)申請書投送到基金會后，在整個(gè)受理、評審過程中；不允許再進(jìn)行更改或補(bǔ)充，也沒有答辯和對評審意見申辯的機(jī)會，這也要求申請書應(yīng)充分展示申請人的學(xué)術(shù)思想和研究思路，以保證申請書的質(zhì)量。我們認(rèn)為對管理水平低的單位應(yīng)給予適當(dāng)“懲罰”。當(dāng)然，其中有一部分申請人本來對自己的申請獲準(zhǔn)的可能性極小是心中有數(shù)的，但一旦他們參與了競爭，做了付出，其結(jié)果就會造成個(gè)人、單位、基金會、社會的共同浪費(fèi)，這是一件非常不值得的事。關(guān)于基金會不是解決人們科研經(jīng)費(fèi)短缺的機(jī)構(gòu)的觀點(diǎn)請參見管理篇(上)中《我所了解的自然科學(xué)基金制現(xiàn)狀點(diǎn)滴》一文，這里就不再論述了。國家自然科學(xué)基金申請書摘要：細(xì)胞粘附分子Tcadherin（Tcad）基因在肝癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中因啟動子甲基化而失活，其表達(dá)顯著下降或缺失，推測其可能為一新的腫瘤抑制基因。項(xiàng)目主要參與者與經(jīng)費(fèi)預(yù)算省略（一）立項(xiàng)依據(jù)與研究內(nèi)容項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)原發(fā)性肝癌是高度惡性的腫瘤，盡管采取積極手術(shù)治療，但絕大多數(shù)病人仍難免死于腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，其死亡率高居我國腫瘤死亡率的第二位。Tcadherin分子屬細(xì)胞粘附分子cadherin超家族。將Ecadherin分子重新導(dǎo)入缺失Ecadherin分子表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，則腫瘤細(xì)胞的增殖及侵犯能力顯著受抑（11）。這一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究Tcadherin分子在肝癌中的功能、分子機(jī)制及臨床意義奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。Riou（2002）對位于染色體16q24的13個(gè)常常在肝癌中缺失表達(dá)的基因的轉(zhuǎn)錄研究發(fā)現(xiàn)，Tcadherin mRNA在HepG2, PLC/PRF/C, TONG 和HA22TNGH四種肝癌細(xì)胞株中缺失表達(dá)，但Tcadherin基因本身并未發(fā)生缺失突變（12）。但目前對Tcadherin基因失活與肝癌惡性分化程度、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系，以及應(yīng)用去甲基化藥物是否能誘導(dǎo)Tcadherin分子在肝癌細(xì)胞株中重新表達(dá)，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性特征全世界尚無研究報(bào)道。在肝癌細(xì)胞株及裸鼠肝癌模型上證實(shí)是否去甲基化藥物能重新誘導(dǎo)Tcadherin分子表達(dá)，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其潛在的治療作用和可能的毒副作用。 的HepG2細(xì)胞于皮下接種裸鼠，在裸鼠肝癌模型上進(jìn)一步證實(shí)Tcadherin基因的腫瘤抑制基因功能。，揭示Tcadherin基因表達(dá)水平（失活）與肝癌惡性分化程度、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（包括合并門靜脈癌栓和衛(wèi)星灶形成）的關(guān)系。二、研究Tcadherin基因失活與臨床肝癌惡性分化程度、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系的技術(shù)路線：定量PCR；免疫組織化學(xué)；Western blot ，研究Tcadherin缺失表達(dá)（基因失活）與人肝癌發(fā)生的關(guān)系。, PLC/PRF/C, TONG 和HA22TNGH中缺失?！痙eoxycytidine（2ug/ml）作用6天后，采用Western blot檢測Tcadherin蛋白水平表達(dá)。申請人最新研究首次證實(shí)Tcadherin在大鼠腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的腫瘤抑制基因功能，并首次揭示其腫瘤抑制功能的分子機(jī)制（Huang Zhiyong等，Molecular and Cellular Biology 2003,23:566578）。,且 Tcadherin基因啟動子甲基化與Tcadherin基因失活密切相關(guān)。研究計(jì)劃及預(yù)期研究成果研究計(jì)劃及進(jìn)度：在肝癌細(xì)胞株和裸鼠肝癌模型上研究Tcadherin在肝癌中的基因功能。，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其對肝癌的潛在的治療價(jià)值治療作用和可能的毒副作用。首次利用GFAP啟動子成功地建立了腦膠質(zhì)細(xì)胞特異性CDK4基因過表達(dá)的動物模型，并揭示了CDK4過表達(dá)與P53基因缺失對腦膠質(zhì)細(xì)胞增殖的協(xié)同作用。論文分別發(fā)表于 Molecular and Cellular Biology 2003, 23:566578（影響因子 ）和Cancer Research 2003, 63:29332939（影響因子 ）。這一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究Tcadherin分子在肝癌中的作用、功能及臨床意義奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。3(4): 301 zhiyong, et characterization of a novel human astrocytoma “tumor suppressor” identified by gene expression profiling of mouse transgenic 2002。近年來基本外科實(shí)驗(yàn)室已投資近200萬元增購儀器設(shè)備，配備充足的研究人員, 已具備從事相關(guān)分子生物學(xué)研究、細(xì)胞學(xué)研究及動物試驗(yàn)研究的實(shí)驗(yàn)條件。發(fā)表的研究論文： 申請的技術(shù)專利： 可應(yīng)用產(chǎn)品的開發(fā)：三、研究基礎(chǔ)（250分）（90分）主要研究者的研究背景及經(jīng)驗(yàn)： 與本研究相關(guān)的前期研究： 已發(fā)表的研究論文：（80分）實(shí)驗(yàn)室條件：主要儀器和設(shè)備技術(shù)條件：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)材料國內(nèi)及國際合作：合作的背景及技術(shù)優(yōu)勢 （80分）主要成員610名，結(jié)構(gòu)合理 高級研究人員（12人）中級研究人員（23人）技術(shù)人員及研究生（35人）四、經(jīng)費(fèi)預(yù)算 人員費(fèi)：5 % 管理費(fèi)：5 % 儀器費(fèi)：《 10% 合作費(fèi)：《 10％ 實(shí)驗(yàn)材料費(fèi)：6070%五、專家委員會的意見要對申請人及研究項(xiàng)目進(jìn)行具體的評價(jià)： 學(xué)術(shù)水平：已經(jīng)取得的成就 科學(xué)態(tài)度：人品及學(xué)風(fēng)項(xiàng)目的重要性：理論意義及實(shí)用價(jià)值 實(shí)驗(yàn)條件：能否滿足研究需要第三篇：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目評審辦法國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目評審辦法（1996年11月20日委務(wù)會議修訂通過）第一章 總則第一條為了正確把握國家自然科學(xué)基金（簡稱科學(xué)基金）資助方向，科學(xué)、公正地遴選資助項(xiàng)目，特制定本辦法。２、學(xué)術(shù)思想新穎，創(chuàng)新性強(qiáng)，立論根據(jù)充分，研究目標(biāo)明確，研究內(nèi)容具體，研究方法和技術(shù)路線合理、可行，可獲得新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)或取得重要進(jìn)展。第五條支持創(chuàng)新是科學(xué)基金資助工作的主要宗旨，評審中要特別注意發(fā)現(xiàn)和保護(hù)創(chuàng)新性強(qiáng)的項(xiàng)目。第二章 申請條件第八條 為保證評審工作的公正性，堅(jiān)持回避制度。２、不準(zhǔn)泄露同行評議人姓名、評審過程中的意見和未經(jīng)審批的評審結(jié)果。第三章 初審第十條 科學(xué)部負(fù)責(zé)申請項(xiàng)目的初審，有以下情況之一者學(xué)科可建議初篩：１、申請者不具備申請辦法規(guī)定的申請資格；２、申請手續(xù)不完備，申請書填寫不符合規(guī)定；３、不符合科學(xué)基金資助范圍；４、申請者或具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)的項(xiàng)目組主要成員申請（含參加）的項(xiàng)目數(shù)，連同在研的科學(xué)基金項(xiàng)目數(shù)（不含重點(diǎn)項(xiàng)目、重大項(xiàng)目）超過兩項(xiàng)；５、與同類研究低水平重復(fù)；６、明顯缺乏立論依據(jù)，或研究方法、技術(shù)路線明顯不清，無法進(jìn)行評審；７、不具備實(shí)施該項(xiàng)目的研究能力，或缺乏基本的研究條件；８、申請經(jīng)費(fèi)過多，科學(xué)基金無力支持；９、已從其它部門獲得與本項(xiàng)目直接相關(guān)的充足的經(jīng)費(fèi)；申請者對已獲資助項(xiàng)目，不執(zhí)行科學(xué)