無菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制--張華-wenkub
2023-02-04 16:48:06 本頁(yè)面
【正文】 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 ? 克林霉素磷酸酯注射液 （ 2ml:） ? 滅菌條件 100℃ 、 3～ 10分鐘 ? 貯存條件 遮光、密閉保存 ? 有效期 2年 ? 處方中含有苯甲醇 ? 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過 ％（ 2023年底改為 ％） 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查 ? 注射用克林霉素磷酸酯 （ ） ? 凍干粉 針 ? 貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存 ? 有效期 2年 ? 有的處方中含有苯甲醇 ? 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較 有關(guān)物質(zhì) LVP （ 100ml） SVP (2ml) 粉針劑 原料藥 總雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 單雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 克林霉素磷酸酯水溶液 熱穩(wěn)定性研究 ? 江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃ ，含量下降 86% ? 因無法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報(bào)了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑 從上述調(diào)查 看國(guó)內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷 ? 對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確 ? 產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性 ? 忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批 ? 注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán) ? 忽視產(chǎn)品的安全性 《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》 2023年 1月 4日 A6版 滅菌工藝的選擇 ? 濕熱滅菌法 ? 干熱滅菌法 ? 除菌過濾法 ? 環(huán)氧乙烷滅菌法 ? 輻射滅菌法 無菌藥品常用滅菌工藝的比較 類別 Fo值 微生物存活概率 要點(diǎn)說明 過度 殺滅法 Fo≥12 ≤106 熱穩(wěn)定性產(chǎn)品 以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌的手段 殘存 概率法 8Fo12 ≤106 熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品 工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染 流通 蒸汽法 不計(jì)算 Fo ≤103 熱不穩(wěn)定產(chǎn)品 加熱是除菌過濾的補(bǔ)充手段 除菌 過濾法 LRV7 ≤103 不能加熱的產(chǎn)品 不能除去病毒、支原體等微生物 LRV=log reduction value 過濾對(duì)數(shù)下降值一般上游為 107下游為 1，則 LRV=7 由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾的水平 影響濕熱滅菌效果的因素 ? 待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量 ? 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式 ? 待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 ? 濕熱滅菌工藝條件 ? 濕熱滅菌設(shè)備 無菌保證水平 SAL ? 無菌保證水平 （ Sterility Assurance Level） ? 表示物品被滅菌后的無菌狀態(tài) ? 按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無菌保證值不得低于 106，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一。 20% m/s Grade”A” Grade”B” 關(guān) 鍵 點(diǎn) 操作者不能進(jìn)入 Grade”A”區(qū)域 。 潔凈室 (區(qū) )在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。 cfu/4h) 100 5 3,520 1 1 1000 6 35,200 7 3 10,000 7 352,000 10 5 100,000 8 3,520,000 100 50 ? 所有級(jí)別均依據(jù)生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)在鄰近暴露物料 /物品處測(cè)試的數(shù)據(jù) ? 浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn) ? 引自 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA 中國(guó) GMP（ 1998 修訂） 潔 凈 級(jí) 別 塵粒數(shù) / 立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥ 5μm 浮游菌 CFU /立方米 沉降菌 CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 時(shí) ) 100 3 500 0 5 1 10 000 350 000 2 000 100 3 100 000 3 500 000 20 000 500 10 300 000 10 500 000 60 000 1000 15 我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中 B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明對(duì)氣流組織的要求 關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較 潔凈度 級(jí)別 WHO 美國(guó) 歐盟 中國(guó) A 100 A 100 空氣流向 單向流 單向流 單向流 無要求 風(fēng)速 177。 關(guān)鍵操作區(qū)的微生物 無菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)； 關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對(duì)表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)； 應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢(shì) 關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查 無菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)； 除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控； 應(yīng)對(duì)塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)鍵操作區(qū)的壓差 應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系 統(tǒng)； 壓差十分重要的毗鄰 級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓 差表并定期記錄壓差 每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。 廠房的檢查要點(diǎn) ? 廠房布局和建造 ? 潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn) ? 關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向 ? 潔凈區(qū)的壓差 ? 潔凈區(qū)的清潔和消毒 ? 環(huán)境監(jiān)控 ? HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控 設(shè) 備 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 儲(chǔ)存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器 ? 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求 ? 滅菌和凍干設(shè)備管理不到位 ? 溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn) ? 溫度探頭損壞維修不及時(shí) ? （干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動(dòng)記錄裝置 ? （干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動(dòng)記錄未歸檔 ? 未使用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封 滅菌設(shè)備自動(dòng)記錄曲線圖示例 設(shè)備的檢查要點(diǎn) ? 適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌 ? 盡可能采用密閉系統(tǒng) ? 合理布置和安裝 ? 關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn) ? 設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修 ? 設(shè)備的清潔、消毒或滅菌 ? 共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施 ? 設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用 密閉系統(tǒng)示例 生產(chǎn)用隔離器示例一 生產(chǎn)用隔離器示例二 生產(chǎn)用隔離器示例三 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷 ? 注射
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