【正文】 ，可能仍有藥理作用，或毒副反應(yīng)增加。 ? 隨著分析技術(shù)的日益發(fā)展，清潔驗(yàn)證工作也已逐步展開，并日益深入。設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證 1 內(nèi) 容 摘 要 ? GMP對設(shè)備清潔及驗(yàn)證的要求 ? 設(shè)備清潔的目的 ? 設(shè)備清潔工作現(xiàn)狀 ? 污染物的來源 ? 清潔作用機(jī)理 ? 清洗介質(zhì)的選擇 ? 清潔劑的選擇 ? 設(shè)備清潔方法 ? 清潔工作的發(fā)展趨勢 2 內(nèi) 容 摘 要 ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證的時機(jī) ? 清潔驗(yàn)證的檢測對象 ? 清潔驗(yàn)證產(chǎn)品與設(shè)備分組 ? 殘余物限度的確定 ? 分析方法的選擇 ? 取樣方法的選擇 3 GMP對設(shè)備清潔及驗(yàn)證的要求 ? 第四十九條 藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn) 。 ? FDA對制藥廠商的檢查也包括了清潔驗(yàn)證的內(nèi)容， 1993年還專門制訂了《清潔驗(yàn)證檢查指南》。 ? 輔料： ? 輔料中應(yīng)重點(diǎn)考慮的是色素及矯味劑，但有其它輔料殘存也可能造成污染事故，如淀粉對碘制劑。 ? 微生物污染： ? 應(yīng)重點(diǎn)考慮的是大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌等致病菌。 10 污染物的來源 ? 微粒污染： ? 微粒污染可能使成品中存在斑、點(diǎn)、塊、纖維等外觀問題，在設(shè)備清潔時應(yīng)考慮去除，但清潔驗(yàn)證時常忽略這一問題。 ? 與設(shè)備有關(guān)的污染： ? 密封墊、包材、鍍層脫落物、金屬屑都可能產(chǎn)生污染。 13 清潔作用的機(jī)理 ? 機(jī)械作用： ? 即用機(jī)械力去除設(shè)備表面的殘余物，包括刷、吸及水流沖洗。 ? 可用熱水（或溶媒）也可添加某些助溶劑，如酸性殘渣可用堿性清潔劑、堿性殘渣可用酸性清潔劑。 ? 用酸或堿溶液可將酯、酰胺、醚等水解成有機(jī)酸鹽和醇，使其更易溶解。 ? 用水做清洗介質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)是無毒、無殘留物，但對不銹鋼表面可能有不良的影響，如生銹或腐蝕。 19 清潔劑的選擇 ? 常用的清潔劑可分為： ? 單組分清潔劑 ? 復(fù)方清潔劑 20 清潔劑的選擇 ? 單組分清潔劑： ? 單組分清潔劑是指僅用一種溶媒或一種助潔劑的水溶液。 21 清潔劑的選擇 ? 單組分清潔劑： ? 助懸劑：使殘余物懸浮在沖洗液中沖洗掉而不會沉積在設(shè)備的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。 ? 酶：是由微生物產(chǎn)生的化學(xué)催化劑，對底物有選擇性催化作用。 ? 絕大多數(shù)產(chǎn)品是由多種成分組成的，這些成分具有不同的化學(xué)性質(zhì)，只有多種清潔機(jī)理的聯(lián)合作用，才能徹底清除。應(yīng)選擇處方已知且固定的清潔劑，并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)規(guī)程，供應(yīng)商還應(yīng)提供清潔劑的安全性數(shù)據(jù)，以供確定清潔劑殘余限量時參考。 25 清潔劑的選擇 ? 有機(jī)溶媒對碳?xì)浠衔?，如蠟、凡士林、油脂等的清潔效果較好。 ? 清潔劑選定后，還應(yīng)選擇清潔劑的濃度、溫度、作用時間、物理或機(jī)械力及沖洗程序等，這些因素都會影響清洗效果，不能孤立起來單獨(dú)考慮。 29 設(shè)備清潔方法 ? 手工清潔： ? 根據(jù)具體設(shè)備及設(shè)備表面殘余物的要求建立科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并經(jīng)嚴(yán)格的驗(yàn)證。 30 設(shè)備清潔方法 ? 自動清潔： ? 自動清潔也可稱為原地清潔（ CIP, Cleaning In Place)，它是將生產(chǎn)設(shè)備與各種清潔液、沖洗介質(zhì)的輸送管道連接，生產(chǎn)結(jié)束后可在原地按固定程序自動進(jìn)行清洗，主要用于清洗封閉的設(shè)備或生產(chǎn)系統(tǒng)。 31 清潔工作的發(fā)展趨向 用堿性清潔劑取代有機(jī)溶媒以減少或消除在空氣中的擴(kuò)散，降低處置費(fèi)用。從交叉污染的角度來看，這種方法顯然有其局限性。因此，測量沖洗液中的殘余物不是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的最好的方法，但作為藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的一部分仍有一定價值。 ? 檢測方法從外觀檢查發(fā)展到定性及定量分析。 37 設(shè)備清潔驗(yàn)證的時機(jī) ? 改變清潔程序： ? 當(dāng)清潔程序中部分內(nèi)容有變化，如清潔劑改變、清潔設(shè)備改變、清潔步驟改變時應(yīng)重新驗(yàn)證。維修保養(yǎng)可能會給設(shè)備內(nèi)帶來各種污染物，使清潔過程復(fù)雜化。 ? 定期驗(yàn)證： ? 應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。 41 清潔驗(yàn)證檢測的對象 ? 在清潔驗(yàn)證中，應(yīng)根據(jù)可能存在的污染物確定檢測對象，通常應(yīng)包括： ? 前批藥物殘余物 ? 清潔劑殘余物 ? 微生物 ? 熱原 42 清潔驗(yàn)證產(chǎn)品與設(shè)備分組 ? 清潔驗(yàn)證最可靠的驗(yàn)證方案是對每一品種、每一設(shè)備的清潔程序分別進(jìn)行驗(yàn)證。 ? 新產(chǎn)品。 ? 產(chǎn)品分組后，不必對每種殘余物進(jìn)行檢測，只需檢查是屬于哪一組的，再根據(jù)以上原則選擇集中檢測的目標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。 ? 實(shí)際清潔驗(yàn)證中所面臨的是介于二者之間的情況。 ? 通常的范圍是 ～ %，同品種批間清潔時，該限度可放寬至 10％。 ? 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 53 殘余物限度的確定 ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 ? 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。 56 殘余物限度的確定 ? 在實(shí)際確定殘余物限度時，通常在上述限度中選最低值作為最終殘余物的限度。 58 分析方法的選擇 分析方法 藥物殘余物 賦形劑 清潔劑殘余物 生物制劑 高效液相色譜法 薄層層析法 分光光度法 總有機(jī)碳分析法 聯(lián)酶免疫吸附測定法 電泳 pH 電導(dǎo)率 重量分析 59 分析方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 高效液相色譜法 高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量 分析時間長；成本高 薄層層析法 高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低 肉眼終點(diǎn)，非定量化；樣品準(zhǔn)備時間長 分光光度法 中等至高度特異性；高靈敏度； 可用作篩選方法 不能定量化 總有機(jī)碳分析法 范圍廣、低量檢測；有聯(lián)機(jī)能力，快速樣品周期 樣品準(zhǔn)備時間最短 非特異性；只適用于水溶性樣品