【正文】 ：加入一種對囊材不溶的非溶劑，引起相分離。第三節(jié)微型包囊技術(shù)一、概述：微囊化：利用天然或合成的高分子材料（囊材）作囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)（囊芯物）包成藥庫型微囊。 溶劑噴霧（冷凍）干燥法：適于易分解或氧化，對熱不穩(wěn)定的藥物。二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。三、包合作用的特點： 藥物與環(huán)糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，摩爾比是 1：1 。二、包合材料：（一）、環(huán)糊精 CD：βCD水中溶解度最小，毒性很低。第三章 藥物制劑新技術(shù)第一節(jié) 包合技術(shù)一、包合技術(shù)：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。 ≤5mm疏松≤10mm高溫、高濕、強光試驗 加速試驗：原料藥與藥物制劑：三批預(yù)測藥物穩(wěn)定性，為申報臨床研究和申報生產(chǎn)提供資料 長期試驗：原料藥與藥物制劑：三批制定藥物的穩(wěn)定性提供依據(jù)。二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化三、影響因素及穩(wěn)定化方法：（一）、制劑因素： PH值 廣義酸堿催化 溶劑 離子強度 表面活性劑 處方中輔料（二）、環(huán)境因素： 溫度 濕度和水分 光線 空氣中的氧 金屬離子 包裝材料（三）、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法： 改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝：（1）、制成固體劑型（2）、制成微囊或包合物（3）、采用直接壓片或包衣工藝 制成難溶性鹽四、固體藥物制劑穩(wěn)定性： 特點：降解反應(yīng)類型多，物理化學(xué)， 速度一般較慢，表里不 一， 不 均勻。 乙烯醋酸乙烯共聚物 EVA：水不 溶，控釋制劑膜材。 丙烯酸樹脂：包衣材料，阻滯劑，藥膜材料。（三）、其他天然高分子材料： 明膠：酸法 A型，堿法 B型冷水中溶脹， 40℃加快溶脹及溶解。羥丙基纖維素 HPC：一般用 LHPC，水中不溶，吸水溶脹，優(yōu)良片劑崩解。不溶解不溶脹醋酸纖維素酞酸酯 CAP：鄰苯二甲酸醋酸纖維素，腸溶包衣材料。 預(yù)膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。玻璃化溫度 Tg：發(fā)生該轉(zhuǎn)變的溫度。四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)： 表面活性劑對藥物吸收的影響：增加或減少 表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用：使蛋白質(zhì)變性 表面活性劑的毒性：陽陰非吐溫 20604080 表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害，吐溫類小。離子型表面活性劑特征值 Krafft 點：離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時溶解度急劇增大，這一溫度稱 Krafft 點。 Poloxamer188 （O/W 型）：制備的乳劑能耐熱壓滅菌和低溫冰凍。 脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盤 Span，酸堿酶易水解， W/O型 聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐溫（Tween），粘稠狀黃色液體，對熱穩(wěn)定，增溶作用不受 PH影響，是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。 磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉等，廣泛應(yīng)用的洗滌劑（二）、陽離子表面活性劑：季銨化合物新潔爾滅等 （三）、兩性離子表面活性劑： 卵磷脂：對熱敏感，60℃以上變?yōu)楹稚?，易水解，制備注射用乳劑及脂質(zhì)體。 休止角：θ越小流動性越好，θ300流動性好,θ≤300 為自由流動，θ≥400不再流動，增加粒子 徑，控制含濕量，添加少量細料均可改善流動性。重要性： 劑型可改變藥物的作用性質(zhì) 劑型能調(diào)節(jié)藥物的作用速度 改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用 某些劑型有靶向作用 劑型可直接影響藥效第二章 藥物制劑的基礎(chǔ)理論第一節(jié)藥物溶解度和溶解速度一、影響溶解度因素： 藥物的極性和晶格引力 溶劑的極性 溫度 藥物的晶形 粒子大小 加入第三種物質(zhì)二、增加藥物溶解度的方法： 制成可溶性鹽 引入親水基團 加入助溶劑：形成可溶性絡(luò)合物 使用混合溶劑：潛溶劑（與水分子形成氫鍵） 加入增溶劑：表面活性劑（1）、同系物 C鏈長，增溶大（2）、分子量大，增溶?。?）、加入順序（4）用量、配比第二節(jié)流變學(xué)簡介流變學(xué)：研究物體變形和流動的科技交流科學(xué)。二、藥劑學(xué)的分支學(xué)科：物理藥學(xué)：是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理和手段研究藥劑學(xué)中各種劑型性質(zhì)的科學(xué)。制劑：將藥物制成適合臨床需要并符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑。藥物制劑的特點：處方成熟、工藝規(guī)范、制劑穩(wěn)定、療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行。生物藥劑學(xué)：研究藥物、劑型和生理因素與藥效間的科學(xué)。牛頓液體：一般為低分子的純液體或稀溶液，在一定溫度下，牛頓液體的粘度η是一個常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，粘度隨溫度升高而減少。流出速度：越大，流動性越好 內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在 100200um，磨擦力開始增加，休止角也增大。 氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：在堿性中呈陰離子性質(zhì)，起泡，去污；在酸性中呈陽離子性質(zhì)，有殺菌能力。 O/W 型 聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤 Myrij ，較強水溶性，O/W 型。三、表面活性劑的特性： 形成膠束：臨界膠束濃度 CMC：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。非離子型表面活性劑（聚氧乙烯型）：當(dāng)溫度上升到一定程度，聚氧乙烯鏈發(fā)生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑析出，溶液混濁，這一現(xiàn)象稱起曇。五、表面活性劑應(yīng)用：增溶、乳化劑、潤濕劑、助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。 粘流溫度：粘流態(tài)：近似于液體的狀態(tài)，通常是材料的加工狀態(tài)。 羧甲基淀粉鈉 CMSNa ，水中分散，溶脹，體積增加 300倍。 纖維素醚類衍生物：羧甲基纖維素鈉 CMCNa ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。羥丙甲纖維素 HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合劑、助懸。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質(zhì)。（五）、乙烯類高分子： 聚乙烯醇 PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、輔助乳化、潤濕等。（六）、其他合成高分子材料： 聚乙二醇 PEG：溶水和大多極性溶劑， 600以下液態(tài)作注射劑的溶劑，半固體作軟膏劑、栓劑等基質(zhì)，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑、潤滑劑等。 藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉 C型最好。 6個月數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究， 12個月申報生產(chǎn)。主分子客分子能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者極性。（二）、環(huán)糊精衍生物： 水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。 包合時對藥物的要求：原子數(shù)大于 5（稠環(huán)小于 5），相對分子質(zhì)量 100―400,溶解度小于 10g/L，熔點低于 250℃。（一）、水溶性載體材料： 聚乙二醇 PEG： 4000、6000 聚維酮 PVP 表面活性劑：Poloxamer188 有機酸類 糖類和醇類：半乳糖、甘露醇（二）、難溶性載體材料： 纖維素類：EC 聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 其他：膽固醇等（三）、腸溶性載體材料： 纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纖維素） 聚丙烯酸樹酯類三、常用的固體分散技術(shù)： 熔融法：關(guān)鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。 研磨法四、固體分散體的類型：簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。 改變溫度法：不加凝聚劑，控制溫度。分類：閉塞粉碎 自由粉碎 循環(huán)粉碎 低溫粉碎 混合粉碎 球磨機：達到臨界轉(zhuǎn)速 6085%，物料直徑不大于圓球直徑 1/41/9 ，圓球占筒體積 3035%，物料占筒體積 1520%，用于毒、劇、貴重、吸濕及刺激藥物，可制備無菌產(chǎn)品。三、混合：三種運動方式：對流混合、剪切混合、擴散混合 容器旋轉(zhuǎn)型混合機：（1）、水平旋轉(zhuǎn)型混合機：臨界轉(zhuǎn)速 7090%，填充容積 30% （2）、V型混合機：臨界轉(zhuǎn)速 3040%，填充容積 30% （3）、雙錐形混合機： 容器固定型混合機：（1）攪拌槽型混合機（2）、錐型垂直螺旋混合機第二節(jié)制粒一、概述：濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒二、濕法制粒及設(shè)備：靠粘合劑的架橋作用設(shè)備：擠壓式制粒機 轉(zhuǎn)動式制粒機 高速攪拌制粒機 流化制粒機：一歨制粒三、干法制粒及設(shè)備：壓片后粉碎，重壓法和滾壓法適于熱敏性、遇水不穩(wěn)性、易壓成形性四、噴霧制粒及設(shè)備：由液體直接得到固體，適于熱敏性物料的處理第三節(jié)干燥一、概述：目的是保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性二、物料中水分的性質(zhì)： 平衡水：干燥中除不去的自由水：干燥中能除去的 結(jié)合水：物理方式結(jié)合非結(jié)合水：機械方式結(jié)合三、干燥速率：單位時間、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量四、干燥方法與設(shè)備：按加熱方式分：熱傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱 廂式干燥器：廣泛應(yīng)用， 勞動強度大，熱量消耗大。五、冷凍干燥第五節(jié)滅菌與無菌一、概述：滅菌法：指殺滅或除去物料中所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。（三）、射線滅菌法：輻射滅菌法 紫外線滅菌法 微波滅菌法（四）、濾過滅菌法：對熱不穩(wěn)定的溶液、氣體、水。 F干熱滅菌：一定溫度下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度下的滅菌效果相同時相當(dāng)?shù)臏缇鷷r間。 1微孔濾膜：易堵塞，1易破碎。（二）、半極性溶劑：乙醇：20%以上有防腐作用。溶解法和稀釋法二、糖漿劑：指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。濃芳香水劑：用乙醇和水制成的含大量的揮發(fā)油的溶液。熱力學(xué)穩(wěn)定體系一、高分子溶液的性質(zhì)： 鹽析：由于電解質(zhì)的強烈水化作用使高分子化合物凝聚的過程。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）、混懸粒子的沉降速度：服從 Stoke定律（二）、微粒的荷電與水化：疏水性藥物水化作用弱，對電解質(zhì)更敏感。三、混懸劑的制備：分散法、凝聚法四、混懸劑的穩(wěn)定劑：助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑（一）、助懸劑：增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的親水性的附加劑?？捎孟♂尫?、電導(dǎo)法、染色法鑒別。內(nèi)毒素， 熱原：是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖具有強熱原活性。二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油避光要求：無臭、無酸敗味，色澤不得深于黃色 6號，10℃澄明。 延緩氧化的附加劑：焦亞硫酸鈉（酸性）、亞硫酸氫鈉（中性）、硫代硫酸鈉（堿性）、EDTA、CO2 等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖 局部止痛劑：苯甲醇、三氯叔丁醇 抑菌劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞靜脈、脊椎不得加抑菌劑，一次5ml 慎加 其他：穩(wěn)定劑、填充劑、保護劑第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的工藝流程與環(huán)境要求：無菌無熱原 澄明度二、注射劑的容器及處理：耐酸堿，為中性，膨脹系數(shù)小，熔點低易熔封。 大玻璃瓶：（1）重鉻酸鉀清潔洗滌：舊瓶或長期未嚴封的新瓶（2）堿液洗滌：能消除細菌和熱原，適于新瓶及潔凈度較好的瓶。 PH值盡量與血漿的 PH值相似 滲透壓為等滲或稍偏高滲 不得添加抑菌劑 澄度應(yīng)符合要求二、輸液的制備：一般用濃配，配制藥液至滅菌 4h內(nèi)完成。100℃流通滅菌 15min 已烯雌酚注射液：主藥、苯甲醇、油溶液，150℃干熱滅菌。第七節(jié)滴眼劑一、概述：專供滴眼用的澄明溶液或混懸液。羧甲基纖維素鈉 CMCNa羥丙基纖維素 HPC聚維酮為 PVP交聯(lián)聚維酮 CPVP 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 CCNa羥丙甲纖維素 HPMC聚乙烯 PVA羧甲基淀粉鈉 CMSNa羥丙甲纖維素酞酸 HPMCP 甲基纖維素 MC乙基纖維素 EC聚乙二醇 PEG 第七章 散劑顆粒劑膠囊劑滴丸劑及微丸一、固體劑型的吸收過程：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑二、固體劑型的溶出：NoyesWhitney 方程藥物從固體劑型中的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度、在溶出介質(zhì)中的濃度梯度成正比。 流能磨：適于抗生素、酶、低熔點及不耐熱物料粉碎，粉碎分級同時進行，5um以下極細粉。液化的共熔物可吸收、分散。臨界相對濕度 CRH：水溶性藥物迅速增加吸濕量時的相對濕度。倍散：在劑量小的毒劇藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散。分可溶性、混懸性、泡騰性顆粒劑。 軟膠囊：可塑性和彈性，由明膠、增塑劑、水比例確定。微丸：指由藥物和輔料組成的直徑小于 。 預(yù)膠化淀粉：又稱可壓性淀粉，水中部分可溶性，良好流動性，用于粉末直接壓片。 乳糖：易溶水，2無吸濕，2可粉末直接壓片，2優(yōu)良。 3硫酸鈣：稀釋劑和揮發(fā)油的吸收劑。 聚維酮 PVP：溶水，還可作干