抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則-wenkub
2023-06-22 00:19:25 本頁面
【正文】 結(jié)果。新的作用機制和作用靶點藥物的開發(fā)也提供了聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)，比如細胞毒和非細胞毒藥物的聯(lián)合治療。而對于細胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下盡量提高給藥的劑量才能達到最佳療效，因此臨床研究早期應(yīng)盡可能對不同的給藥方案進行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時候，患者才能參加試驗藥物的臨床試驗。關(guān)鍵問題是要清楚每項臨床試驗的主要目的，為達到臨床開發(fā)目的各期臨床試驗間進行合理銜接和有效地推進，依據(jù)上一期臨床試驗（或臨床前試驗）獲得信息來設(shè)計好下一步的臨床試驗。但這種臨床研究的分期并不一定意味著一種固定的開發(fā)順序， 腫瘤疾病的特點決定了抗腫瘤藥物的臨床開發(fā)模式和試驗設(shè)計具有不同于其他臨床學(xué)科的考慮，按照經(jīng)典的時間順序進行可能是不適宜的或者是不必要的。尤其應(yīng)注意的是，腫瘤藥物研究理論和技術(shù)的快速發(fā)展，很可能對將來抗腫瘤藥物開發(fā)模式產(chǎn)生影響，鼓勵申辦者積極探索更為科學(xué)合理的研究方法，并及時尋求注冊管理部門的建議。申辦者在進行臨床研究時，還應(yīng)當(dāng)參照SFDA既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和GCP要求進行，對于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)內(nèi)容在本文中不再贅述。為達到延長生存的目標(biāo)，患者往往愿意承擔(dān)比其他藥物更大的安全性風(fēng)險，這使得對腫瘤藥物的風(fēng)險效益權(quán)衡不同于其他藥物，也使得腫瘤藥物的臨床研究完全遵循一般臨床研究規(guī)律可能是不適宜的。（第二稿）二○○七年三月(第二稿）[大 一、概述：由于腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究的進展，一些新的作用機制、作用靶點藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細胞毒類藥物的安全性和有效性特點；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的追求腫瘤縮小向提高患者的生存期和/或生存質(zhì)量轉(zhuǎn)移，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評價終點指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。本指導(dǎo)原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內(nèi)容。盡管在本指導(dǎo)原則中，對I、II期探索性試驗和III期確證性試驗區(qū)別對待。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇合適的藥物進行后期的更大規(guī)模的臨床試驗，使有效藥物盡早上市以利于腫瘤患者。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對標(biāo)準(zhǔn)治療無效或失敗的患者中進行，在獲得對二、三線患者的肯定療效后，再向一線治療推進。對新型的分子靶向治療藥物而言，由于每種藥物的作用機制、靶點不同，其給藥方案的探索可能不同于傳統(tǒng)的細胞毒藥物的方法。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強療效，因此在臨床研究早期甚至臨床前研究中考慮聯(lián)合用藥方案的探索也是有必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時。III期研究再針對某個或幾個相對敏感、最具開發(fā)價值的瘤種進行大樣本研究，獲得肯定療效后，再選擇其它潛在的有效瘤種進行研究。 同時了解新藥人體藥代動力學(xué)特征，獲取藥代動力學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進行藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)）PK/PD分析。經(jīng)常規(guī)治療無效的或缺乏有效治療的腫瘤患者，且納入新藥試驗后可能受益者。體力狀況評分（performance status，PS）ECOG 0至1級或卡氏評分70分 的患者才能入組（見附件2）。5)由于該類腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進入試驗前往往接受了多種其他具有毒副反應(yīng)的治療方法。 為盡可能多的觀察藥物對不同瘤種的反應(yīng)，在一項I期臨床試驗中可以選擇不同瘤種患者。給藥方案抗腫瘤藥物的給藥方案是決定藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素，I期臨床試驗中應(yīng)探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。對于細胞毒類藥物，I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當(dāng)于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時還需考察MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應(yīng)及可逆性。此時應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來開始研究。劑量遞增劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨床前研究的暴露量效應(yīng)/毒性曲線關(guān)系和個體差異確定。建議根據(jù)藥物特點調(diào)整劑量遞增的幅度。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。原則上，不能在同一患者進行劑量爬坡試驗，若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量，但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗結(jié)果提示試驗藥物無蓄積性。有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。給藥間隔可參考臨床前試驗的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動力學(xué)研究結(jié)果進行設(shè)計或調(diào)整。4. 毒性反應(yīng)觀察和評價評價不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。不良事件的評價不僅僅包括試驗用藥，還應(yīng)包括毒性影響因素的評價，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等。5. 藥代動力學(xué)研究藥代動力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗設(shè)計包括吸收、分布、代謝和排泄的全過程研究。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進行。療效的評價應(yīng)參照國際上通用的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)，見附件4）。7. 試驗結(jié)束或中止對于細胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結(jié)束臨床試驗。通常應(yīng)對以下內(nèi)容進行總結(jié)：1）最大耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反應(yīng)的類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、預(yù)防和控制措施、與劑量和療程的關(guān)系等；3）初步療效結(jié)果，如腫瘤客觀反應(yīng)（ORR，Objective Response Rate），包括療效評價的腫瘤標(biāo)志物；4
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