【正文】 材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分 /氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。 ? 一次性的檢驗體現(xiàn)不出變化的趨勢 ? 檢驗項目的局限性 27 變更包裝材料的研究思路 ? 需綜合考慮的因素： ? 藥品的物理狀態(tài) （ 固體 、 液體等 ） ? 藥品的給藥途徑 （ 眼用制劑 、 吸入制劑 、 注射給藥制劑 ） ? 藥物自身特點 （ 降解途徑等 ） ? 藥品包裝容器系統(tǒng)的特性 （ 如防止兒童打開的特性 ， 定量特性等 ） 28 變更包裝材料的研究思路 ? 藥品的物理狀態(tài) 對于固體制劑或藥物而言 ， 與包材發(fā)生相互作用的可能性較小 ， 故一般可不考慮相互作用研究 。企業(yè)備案及各省局審批的補充申請事項，統(tǒng)一匯集于數(shù)據(jù)庫中，以便于監(jiān)管 ? 由國家局藥審中心負責對各省局相關(guān)人員進行技術(shù)培訓，及日常審評質(zhì)量的監(jiān)督檢查 15 變更包裝材料的研究思路 ? 應(yīng)按照國家局已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則進行研究工作 ? 《 已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則 》 ? 《 已上市中藥變更研究指導原則 》 （呈報稿）（尚未正式發(fā)布，建議參考執(zhí)行） ? 國家局藥審中心以及省藥品審評認證中心制定的審評技術(shù)要求 ★特別注意事項：建議根據(jù)上述指導原則、技術(shù)要求進行相關(guān)的研究工作，如果研究單位認為有更好的方法，也給予認可。一是改革藥品審評的機制。合理劃分國家局和省局的審評審批事權(quán)，把可以由省級審評中心承擔的審評事項交給省局。 16 變更包裝材料的研究思路 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 直接接觸藥品的包裝材料和容器 17 變更包裝材料的研究思路 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 外包裝 18 變更包裝材料的研究思路 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 附屬物：如給藥器具、藥棉、干燥劑等 19 變更包裝材料的研究思路 ? 藥品包裝材料和容器的變更總體要求： ? 材料本身在擬用的劑型和給藥途徑下是安全的 ? 能對原料藥或制劑提供足夠的保護 ? 與原料藥或制劑具有良好的相容性 20 變更包裝材料的研究思路 ? 藥品包裝材料和容器的變更一般分為以下幾種情況： ? 變更包裝材料 /容器的生產(chǎn)廠或供貨商 ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀） ? 變更包裝系統(tǒng)中的附屬物 ? 變更外包裝 21 變更包裝材料的研究思路 ? 包裝材料和容器變更的基本要求： ? 能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用 ， 或至少不降低其保護作用 ? 藥物和包裝材料 /容器之間不得發(fā)生不良相互作用 ? 使用符合藥用要求 、 并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材 22 變更包裝材料的研究思路 ? 包裝材料 /容器的保護作用 ? 能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 23 變更包裝材料的研究思路 ? 包裝材料 /容器的保護作用 ? 根據(jù)產(chǎn)品特點，需考慮的因素有光照、與氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等 ? 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 ? 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 ? 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如 LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等 ? 溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性（如運輸過程中由于壓力的變化導致密封性的改變）以及容器的完整性等 24 變更包裝材料的研究思路 ? 藥物和包裝材料 /容器之間不得發(fā)生不良相互作用 ? 藥物和包材 /容器之間不發(fā)生相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材 /容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔憂。 但是對于非固體和液體制劑而言 ， 需考慮相互作用 ， 尤其是含有有機溶劑的制劑 29 變更包裝材料的研究思路 ? 藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風險性以及對于微生物的控制要求 ， 對于注射給藥制劑 、 眼用制劑 、 吸入制劑的考慮通常比較嚴格 ， 故研究工作要求比較細致 30 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 變更包裝材料研究分為三類： ? Ⅰ 類變更：微小變更 ? Ⅱ 類變更：非無菌制劑的相關(guān)變更，包材與藥品間無相互作用擔心 ? Ⅲ 類變更：無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及包材與藥品間有相互作用擔心的變更 31 變更包裝材料和容器的研究要點 ? Ⅰ 類變更 變更情況 前提條件 研究驗證工作 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 1 1 變更非無菌固體制劑 /原料藥包裝容器的大小和 /或形狀 1 1 前提條件 研究驗證工作 1說明變更原因，并詳細描述變更后情況 32 變更包裝材料和容器的研究要點 ? Ⅱ 類變更，分以下三種情況： ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 ? 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和 /或形狀 ? 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 33 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 前提條件及具體變更情況 ? 只涉及非無菌固體制劑 （ 如片劑 、 膠囊 、 栓劑等 ） ， 不含有機溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑 （ 如軟膏 、乳膏 、 洗劑 、 口服溶液 、 混懸劑等 ） ， 其他制劑變更不屬于此類變更的范疇 ? 此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性 ， 不改變原包裝系統(tǒng)的特性 （ 例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用的 ） 34 變更包裝材料和容器的研究要點 ? /或封口系統(tǒng) ? 由聚氯乙烯（ PVC）變更為聚乙烯（ PE）、聚丙烯（ PP）或玻璃 ? 由聚乙烯（ PE）變更為玻璃或聚丙烯（ PP） 35 變更包裝材料和容器的研究要點 ? ? 由聚氯乙烯 （ PVC） 變?yōu)榫勐纫蚁?/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC） 或聚氯乙烯 /聚偏二氯乙烯 /聚乙烯（ PVC/PVDC/PE） ? 由聚氯乙烯 /聚偏二氯乙烯 （ PVC/PVDC） 變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯 /聚乙烯 （ PVC/PVDC/PE） ? 由聚丙烯 （ PP） 變更為聚氯乙烯 /聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC） 或聚氯乙烯 /聚偏二氯乙烯 /聚乙烯（ PVC/PVDC/PE） ? 由聚氯乙烯 （ PVC） 變更為聚丙烯 （ PP） ? 任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝 36 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 不同包裝材料氣體透過量的比較 包材類型 水蒸氣透過量 g/ 氧氣透過量 cm3/ PVC藥用硬片 30 PVC/PVDC藥用硬片 40g/m2 ≤ ≤ 60g/m2 ≤ ≤ 90g/m2 ≤ ≤ 37 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 研究驗證工作 ? 需重點關(guān)注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況 ? 某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況 38 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 變更藥品包裝材料和容器（ Ⅱ 類變更） 變更情況 前提條件 研究驗證工作 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 前提條件 1 屬于非無菌的固體制劑 （ 如片劑 、 膠囊 ） 、 半固體 （ 軟膏 、 乳膏 ）或液體制劑 （ 如溶液 ， 混懸液 ） 。 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。 3 采用新包裝 1－ 3批樣品進行 3－ 6個月加速及長期留樣穩(wěn)定性試驗 ，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較 。 4 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化 43 變更包裝材料和容器的研究要點 研究驗證工作 1 說明變更原因 ， 并詳細描述變更后的包裝容器情況 。 44 變更包裝材料和容器的研究要點 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 ? 在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑 eg: 某產(chǎn)品為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請增加干燥劑，問題得以解決 45 變更包裝材料和容器的研究要點 ? 在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物 注意：變更后產(chǎn)品在運輸和貯藏期間 ， 其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響 此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作 46 變更包裝材料和容器的研究要點 變更藥品包裝材料和容器（ Ⅱ 類變更） 變更情況 前提 條件 研究驗證工作 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 1 1 ,2 固體制劑包裝容器中增加 /去除惰性填充物 2 1,3 前提條件 1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題 2 產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。bar） PP（聚丙烯）－鋁箔 （ m2d） 300cm3/m2d 5％ 長期穩(wěn)定性試驗：一般采用 25℃ 177。 如微生物限度檢查 、 分散片的分散均勻性檢查等 57 變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料 ? 藥品批準