【正文】 7 補(bǔ)充申請(qǐng)的管理 ? 省局審批及國(guó)家局備案的事項(xiàng)： 1改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱 國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地 2變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第 10事項(xiàng)外） 2改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期 2改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地 8 補(bǔ)充申請(qǐng)的管理 ? 省局審批及國(guó)家局備案的事項(xiàng)： 2變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 2根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改進(jìn)口藥品說(shuō)明書 2補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容 2按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽 2改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu) 2其他 9 補(bǔ)充申請(qǐng)的管理 ? 省局備案的事項(xiàng)： 根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的說(shuō)明書 3補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容 3按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝標(biāo)簽 3變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格 3改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 3變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 3其他 10 補(bǔ)充申請(qǐng)管理的新思路 探索改革藥品監(jiān)管機(jī)制。嘗試建立區(qū)域?qū)徳u(píng)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)國(guó)家局交給的技術(shù)審評(píng)任務(wù)。 例如：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對(duì)于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響 25 變更包裝材料的研究思路 ? 不良相互作用： ? 活性成分 /輔料的含量下降 —— 由于吸附或包裝材料中的滲出成份導(dǎo)致主藥降解 ? 沉淀 ? pH的改變 ? 變色 ? 脆碎度的改變 ? ………… . 26 變更包裝材料的研究思路 需特別注意： 一般情況下，包材 /容器和藥物之間的相互作用僅僅通過(guò)對(duì)藥品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)無(wú)法檢測(cè)到，而是要充分考慮穩(wěn)定性研究的結(jié)果。 如為半固體或液體制劑 ， 其中不得含有機(jī)溶劑 。 5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦?。 4 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn) 。 2 采用新包裝 1－ 3批樣品進(jìn)行 3－ 6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究 ， 并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比 。 研究驗(yàn)證工作 1 說(shuō)明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況 2 說(shuō)明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑 3 證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化 47 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) Ⅲ 類變更 此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響 。bar 52 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)： ? 穩(wěn)定性研究需按照 《 中國(guó)藥典 》 附錄 《 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 》 以及國(guó)家局發(fā)布的 《 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 進(jìn)行 ? 《 中國(guó)藥典 》 以及穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則規(guī)定：由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小 ， 故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后 ， 從放大生產(chǎn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí) ， 對(duì)最初通過(guò)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 53 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)： ? 穩(wěn)定性研究中 ， 除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行各項(xiàng)檢查外 ， 還需關(guān)注藥物和包裝材料 、 容器之間是否可能存在相互作用 ，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi) ， 或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等 ， 并有針對(duì)性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量 、 安全性的影響 54 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)： ? 建議采用同批次產(chǎn)品作穩(wěn)定性對(duì)比研究 。 2℃ ， RH60％ 177。附件包括上述批件的附件，如 藥品標(biāo)準(zhǔn) 、說(shuō)明書、標(biāo)簽樣稿及其他附件 58 變更包裝材料和容器補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供的資料 ? 證明性文件： 主要包括： 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 認(rèn)證證書復(fù)印件等 ? 修訂的藥品說(shuō)明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。缺少必要圖譜或圖譜不符合要求的一般要求在限期內(nèi)補(bǔ)充提供內(nèi)容完整的試驗(yàn)圖譜，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不能補(bǔ)充的作退審處理 ? 所提供的圖譜必須能夠保證其色譜數(shù)據(jù)的完整性和真實(shí)性 ? 色譜數(shù)據(jù)工作站的有關(guān)問(wèn)題 62 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求 ? 凡是能提供圖譜的必須要求提供試驗(yàn)圖譜 ， 圖譜內(nèi)容必須完整 ， 必須標(biāo)明所使用的色譜數(shù)據(jù)工作站名稱 ， 并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息 ， 包括：實(shí)驗(yàn)者 、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 、 進(jìn)樣時(shí)間 、 運(yùn)行時(shí)間等 63 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求 ? 對(duì)于軟件本身使用 “ acquired time”、 “ 作樣時(shí)間 ” 、“ 實(shí)驗(yàn)時(shí)間 ” 等含糊表述的 ， 需明確說(shuō)明是進(jìn)樣時(shí)間還是其他時(shí)間；色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間 （ 小數(shù)點(diǎn)后三位 ） 、 峰高 、 峰面積 、 定量結(jié)果 、 積分標(biāo)記線 、 理論板數(shù)等 。 主要是指一些執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的品種 。 ? 為方便申報(bào) ， 以下列出質(zhì)量可控性符合要求的判斷要點(diǎn) ，供申報(bào)時(shí)參考 68 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 一般來(lái)說(shuō)，中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控項(xiàng)為鑒別、檢查和含量測(cè)定項(xiàng)，三個(gè)項(xiàng)目均比較完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上與我國(guó)目前對(duì)中成藥質(zhì)量可控性要求一致，基本具備質(zhì)量可控性 69 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 鑒別選用的方法要求專屬、靈敏，主要包括顯微鑒別（組織切片、粉末或表面制片、顯微化學(xué)）、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別以及其他方法的鑒別。 一般來(lái)說(shuō) ， 化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控項(xiàng)為鑒別 、 檢查和含量測(cè)定 （ 或效價(jià) ） 項(xiàng)等 ， 根據(jù)劑型 、 品種的不同具體內(nèi)容相差較大 ， 需根據(jù)中國(guó)藥典 、 其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 、 同品種情況等確定必要項(xiàng)目的研究 75 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 鑒別 ? 化學(xué)藥品鑒別一般包括理化鑒別、色譜或光譜鑒別等。對(duì)于類似情況，需要根據(jù)所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的情況區(qū)別對(duì)待：若標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有明確規(guī)定輔料峰或溶劑峰不計(jì)，那所有的吸收峰都應(yīng)該計(jì)入有關(guān)物質(zhì)計(jì)算；若標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定輔料或溶劑峰不計(jì)，需要在申報(bào)材料中提供證據(jù)明確哪些吸收峰是輔料或溶劑峰，可以不計(jì)入有關(guān)物質(zhì) ? 有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等考察結(jié)果僅標(biāo)明 “ 符合規(guī)定 ” ，沒(méi)有具體數(shù)據(jù)，無(wú)法看出其變化規(guī)律。需調(diào)整工作站的參數(shù)設(shè)置，將必要的譜頭信息等表達(dá)全面。（書面補(bǔ)充時(shí)限一般為四個(gè)月） 85 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 沒(méi)有進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究 ? 根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定，變更內(nèi)包材需要對(duì)變更前和變更后的樣品的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究。 ? 對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善的品種應(yīng)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則以及審評(píng)要求增加必要的考察項(xiàng)目。 HPLC法 、 TLC法 ? 定量測(cè)定：當(dāng)鑒別和純度檢查保證了專屬性和純度的情況下 ， 關(guān)注準(zhǔn)確性 、 穩(wěn)定性和可重復(fù)性 94 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 方法學(xué)研究 ? 準(zhǔn)確度（ Accuracy）是指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，用回收率 (Recovery)表示 ? 測(cè)定回收率 R的具體方法可采用 “ 回收試驗(yàn)法 ” 和 “ 加樣回收試驗(yàn)法 ” ? 回收試驗(yàn)：空白＋已知量 A的對(duì)照品測(cè)定，測(cè)定值為 M M－空白 則回收率 R＝ —————— 100％ A 95 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 方法學(xué)研究 ? 加樣回收試驗(yàn)：已準(zhǔn)確測(cè)定藥物含量（ P）的真實(shí)樣品＋已知量 A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為 M 數(shù)據(jù)要求：在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用 9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備高中低三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次 96 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 方法學(xué)研究 ? 精密度 (Precision)是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。它是限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無(wú)需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可 ? 非儀器分析目視法： 用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量 ? 信噪比法 : 用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。必要時(shí)，氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當(dāng)放寬 ? 溶出度、釋放度： 為限度的 177。制劑回收率一般應(yīng)在 98％ ～ 102％之間；線性：吸光度 A一般在 ～ ，濃度點(diǎn) n＝ 5。 結(jié)論：不宜修改 ★不明確是 “ 變更 ” 還是 “ 增加 ” ！ 108 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的其他問(wèn)題 ? 僅有數(shù)據(jù)，沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并得出結(jié)論；或者得出的結(jié)論沒(méi)有得到數(shù)據(jù)支持 ? 穩(wěn)定性研究用樣品僅有批號(hào)，無(wú)生產(chǎn)情況的介紹，如應(yīng)說(shuō)明三批樣品的生產(chǎn)時(shí)間、批號(hào)、批投料量、批產(chǎn)量、留樣量等情況 ? 穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)含量有較大幅度的降低，但有關(guān)物質(zhì)增加很少 109 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的其他問(wèn)題 ? 簡(jiǎn)單套用模板內(nèi)容，未根據(jù)品種具體情