【正文】 藥品注冊管理法規(guī) ? 1985 《 新藥審批辦法 》 6章 22條 ? 1999 《 新藥審批辦法 》 8章 57條； 7個附件 ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 （試行） ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 ? 2022 《 藥品注冊管理辦法 》 15章 177條， 6個附件 續(xù)配 4個規(guī)定 原始記錄與現(xiàn)場核查相關法規(guī) ? 1999年 《 藥品研究和申報注冊違規(guī)處理辦法 》（試行） ? 2022年 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求 》試行 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定標準 》 ? 2022年 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 1985年，我國首部 《 藥品管理法 》 頒布實施，該法明確了對藥品注冊實施全國集中管理，由國務院主管部門實行統(tǒng)一集中審批。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 35號 ? 規(guī)定 : 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應當對申報資料進行形式審查， 組織對研制情況及條件進行現(xiàn)場考察， 抽取檢驗用樣品，并向確定的藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門應當在規(guī)定的時限內將審查意見、核查報告及申報資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，并通知申請人。 歷史回顧 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第28號 ? 規(guī)定： ： ? 第五十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起 5日內組織對 藥物研制情況及原始資料進行現(xiàn)場核查 ，對申報資料進行初步審查，提出審查意見。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 第六十條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 …… 對申報資料進行審評 …… ? 經(jīng)審評符合規(guī)定的 ，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 通知申請人申請生產現(xiàn)場檢查 ，并告知國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心；經(jīng)審評不符合規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心將審評意見和有關資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術審評意見，作出不予批準的決定，發(fā)給 《 審批意見通知件 》 ，并說明理由。 現(xiàn)行 2022版 《 藥品注冊管理法 》 局令第 28號 ? 第七十七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起 5日內組織 對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查 ，并應當根據(jù)申請人提供的生產工藝和質量標準組織 進行生產現(xiàn)場檢查 ，現(xiàn)場 抽取連續(xù)生產的 3批樣品 ，送藥品檢驗所檢驗。而縱觀國際，所有發(fā)達國家的藥品注冊監(jiān)管無一例外的都非常重視現(xiàn)場檢查，并且實施嚴格的例行復檢，可見現(xiàn)場檢查的重要性。 ? 目的：規(guī)范藥品研制秩序，強化藥品注冊現(xiàn)場核查，保證核查工作質量，從制度上保證申報資料和樣品的真實性、科學性和規(guī)范性。分為 “ 常規(guī) ” 和 “ 有因 ” 核查。 ? 負責組織 新藥 、 生物制品 批準上市前的 生產現(xiàn)場檢查 ； ? 負責組織 進口藥品注冊現(xiàn)場核查 ； ? 負責組織對藥品審評過程中 發(fā)現(xiàn)的問題 進行現(xiàn)場核查； ? 負責組織涉及藥品注冊重大案件的 有因核查 。(注冊辦法第 117條 ) 組織實施 ? 核查程序： 首次會議： 向被核查單位宣布核查內容、要求和紀律等。 ? 改劑型、給藥途徑的新藥報產時：技術審評后，省局檢查，抽樣 1批。 被核查單位的配合 ? 研制情況申報表 :信息準確 \全面 ? 提交記錄：及時、齊全 ? 核查準備：主要研究者應在場 原始票據(jù)、委托合同等齊備 樣品有包裝和標識 ? 核查配合 : ? 情況說明 : 陳述清晰、有據(jù)；及時提交 藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則 核查內容： 制度 研制或研究人員 場所、儀器和設備 物料或動物 研究記錄 數(shù)據(jù)溯源 藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則 核查要點 ? 藥學方面 1. 處方工藝 2. 樣品試制 3. 質量與穩(wěn)定性研究、樣品檢驗 4. 委托研究 研制人員： 要點：研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記載一致。 工藝及處方研究 藥學方面 研究記錄： 要點：是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。 5%PVPK30水溶液，但原始記錄中各處方的制備工藝及稱樣量均為 10% PVPK30水溶液，中試放大三批的批生產記錄卻采用 5%PVPK30水溶液，且未見其變更理由。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某體外診斷試劑盒，HIV1陽性血清由某單位惠贈，但未提供相應的贈予證明。 樣品試制 藥學方面 物料：試制樣品 要點：樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。（是否與申報資料相符） 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 A批樣品有關物質檢查和 B批樣品含量測定日期均早于其試制完成日期，申報單位解釋為在大規(guī)模壓片及包衣前，為調試設備進行了預試驗，相關試驗均采用預壓片進行檢測，其中含量測定使用的是包衣后的樣品，有關物質使用的是未經(jīng)包衣的素片，但預實驗相關情況在批生產及檢驗記錄、樣品使用記錄及申報資料中均無體現(xiàn)； 樣品試制 藥學方面 研究記錄： 要點：申報生產所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝對應。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某變更有效期補充申請，現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)，該單位因供電問題已停產，相關研究人員大多離職，認為該單位暫不具備相應的生產檢驗條件 物料： 要點：用于質量、穩(wěn)定性研究的 樣品批號 、 研究時間 與樣品 試制時間 的關系是否相對應。 質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學方面 質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學方面 研究記錄： 要點：研究期間的儀器設備是否 校驗 合格，是否具有 使用記錄 ，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 6類，僅按照藥典標準對三批樣品進行了檢驗，未進行方法學研究，穩(wěn)定性研究未對有關物質進行檢測，申報資料不符合要求 質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學方面 質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學方面 數(shù)據(jù)溯源： 研究實驗圖譜是否可溯源， IR、 UV、 HPLC、 GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有 可追溯的關鍵信息 （如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各 圖譜的電子版 是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片 或數(shù)碼照相所得的電子文件。 質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學方面 核查要點 ? 藥理毒理方面 1. 研究條件 2. 實驗動物 3. 原始記錄 4. 委托研究 藥理毒理方面 制度：是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。 藥理毒理方面 實驗動物： 要點：是否具有 購置 實驗所用動物的確切 憑證 。 實驗動物： 實驗動物的 飼養(yǎng)單位 應具備相應的 資質 ，實驗動物為本單位飼養(yǎng)繁殖的 ，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動物的 資質證明 及動物 飼養(yǎng)繁殖的記錄 。 原始資料中 供試品 、 對照品 的 配制 、 儲存 等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。 現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某治療用生物制品 1類，致癌實驗的原始記錄未見病理人員出具病理報告； 核查要點 ? 臨床方面 1. 臨床