【正文】 課題負責人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。 結(jié)果分析：每次（項）實驗結(jié)果應做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。 實驗設計或方案：是實驗研究的實施依據(jù)。 現(xiàn)場核查常見問題分析 常見問題分析 真實性： ? 時間不實：制樣、檢驗、圖譜修改早于創(chuàng)建時間等 ? 操作不實：隨意編造、無中生有、以假充真 ? 樣品量不實：虛報樣品試制量 ,部分研制單位樣品數(shù)量與試制記錄不符，試制量、取樣使用量、剩余量無法對應；留樣樣品無出入庫記錄、標簽標識，部分長期留樣樣品沒有與申報資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝；留樣樣品的貯藏環(huán)境不符合要求； ? 數(shù)據(jù)不實：編造 或人為修飾 , ? 圖譜不實 : 一圖多用 ? 人員不實：張冠李戴 冒名頂替 ? 簽字：非本人，或未簽字，一人全部代簽 ? …… 常見問題分析 一致性： ? 創(chuàng)新藥研究過程長、內(nèi)容多且復雜，原始數(shù)據(jù)與申報資料中的不一致時有發(fā)生： 疏忽？修飾 ? ? 申報資料中處方成分 “ 技術保密 ” ? 合成工藝 無從考證 ? 申報資料與原始記錄不同 ? 不同批次的工藝步驟不同 ? 核查地點顯示的單位名稱與被核查單位的名稱不一致 ? 儀器：校驗 生產(chǎn)企業(yè)、研究機構(gòu)不同 ? 儀器使用記錄：無，或不規(guī)范，項目不全 ,專項專用、異常整潔 ? 實驗記錄 無原始性 ? 一氣呵成，無研究軌跡 ? 實驗基本操作不規(guī)范 ? 長期穩(wěn)定性試驗條件無控制 ? 研究技術缺陷 規(guī)范性問題 常見問題分析 圖譜日期與試驗日期不一致； 試驗過程與質(zhì)量標準中的方法不相符，例如：某品種，質(zhì)量標準中熱原檢查為藥典方法，但試驗過程不符合藥典要求，例如：未見 “ 供試用家兔 ” 篩選記錄、未見 “ 試驗前的準備 ” 記錄、試驗前未記錄家兔體溫、藥典要求 “ 每隔 30分鐘按前法測量其體溫 1次，共測 6次 ” ，實驗記錄只測定了 3次體溫等； 數(shù)據(jù)缺少原始性，例如：裝量差異檢查記錄缺乏原始性，例如未記錄瓶 +樣品的重量、空瓶重量，只記錄了樣品的重量；干燥失重，只記錄了最終的兩個樣品的重量，未記錄各次恒重干燥的時間、瓶的恒重情況、以及瓶 +樣品的情況 常見的研究記錄規(guī)范性問題： 檢測限研究只有最終檢測限圖譜，未見摸索過程中的其他圖譜； 破壞試驗、影響因素試驗、穩(wěn)定性試驗等無放樣記錄。 已生產(chǎn)批次樣品的 使用量 、 庫存量 與 實際生產(chǎn)量 是否吻合。 是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料 供貨商 進行 審計 并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。 廠房與設施、設備 生產(chǎn)廠房及其設施、生產(chǎn)設備、倉儲條件等 是否滿足 樣品批量生產(chǎn)要求。 圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應一致 臨床方面 委托研究 其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有 委托證明材料 。 部分檢查超出檢查窗口期 臨床方面 研究記錄： 臨床試驗過程中是否對發(fā)生 嚴重不良事件（ SAE）、 合并用藥 情況進行記錄，是否與臨床總結(jié)報告一致。 試驗用藥品的 用法用量 及 使用總量 是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應一致。 研究記錄： 現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的問題：毒理學研究原始記錄遺失，僅提供了相關病理切片，無法證明真實性； 某中藥 5類新藥，藥效學研究原始記錄中多項試驗缺少藥品批號、動物體重的數(shù)據(jù)，以及藥品配制、給藥和試驗過程以及指標檢測方法的記錄。 實驗動物 購置時間 和 數(shù)量 是否 與申報資料對應一致。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題某化藥 ，金屬離子的含量測定采用原子吸收法，僅在記錄中提供了手抄數(shù)據(jù)，既未提供打印的數(shù)據(jù)報告，現(xiàn)場考核也無法提供電子存檔文件。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：用于質(zhì)量研究的樣品無批號，有多批試制樣品時，無法確認所用樣品的試制時間與質(zhì)量研究的時間是否對應。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥申報生產(chǎn)，為了提高驗證資料說服力，將實際樣品試制量放大 10倍 ，虛假申報樣品試制量 。 工藝及處方研究 藥學方面 樣品試制 場地、儀器和設備： 要點：樣品試制現(xiàn)場 是否具有 與試制該樣品相適應的場所、設備，并能 滿足 樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用樣品 和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 的要求。 工藝及處方研究 藥學方面 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某注冊品種申報資料和原始記錄中記載的研制人員為 A，經(jīng)了解此人到申報單位參加工作的時間晚于本品處方工藝完成的時間。 實施核查 :按 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則 》 ，記錄發(fā)現(xiàn)的問題 ,必要時取證； 抽樣 :生物制品申報臨床核查時抽樣 3批。 ? 研制現(xiàn)場核查：是藥監(jiān)部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料 真實性 、 準確性 和 完整性 的過程。加強現(xiàn)場核查也是大勢所趨。 ? 第六十一條 申請人應當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起 6個月內(nèi)向 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 提出現(xiàn)場檢查的申請。 歷史回顧 2022年版 《 藥品注冊管理辦法 》 局令第 17號 ? 解讀：該版注冊管理辦法的出臺與行政許可法的頒布有一定的關系，就現(xiàn)場考核這一部分，從表面上看與 02版之規(guī)定相比顯然沒有大的變化，實際上執(zhí)行的情況卻是迥然不同。 1985年 《 新藥審批辦法 》 第十八條 凡新藥的研究、生產(chǎn)、臨床、檢驗、審批等單位或個人違反本辦法有關規(guī)定、弄虛作假，出具偽證者，按 《 中華人民共和國藥品管理法 》 及有關法律的規(guī)定處理。 ? 解讀： 與上一版相關規(guī)定的執(zhí)行情況相比，初審方式由原來的以專家會的形式逐步轉(zhuǎn)為內(nèi)審 . 2022年版寬松的政策導向吸引了大量的資金和人力進入醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)，仿制改劑型的申報量大幅增加，令監(jiān)管部門應接不暇。 ? ： ? 第五十八條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起 5日內(nèi)組織 對臨床試驗情況及有關原始資料進行現(xiàn)場核查， 對申報資料進行初步審查，提出審查意見。對 “ 真實性 ”的高度重視，是有鑒于前幾年行業(yè)內(nèi)嚴重的造假行為。 ? 依據(jù) 《 藥品注冊管理辦法 》 有關藥品注冊現(xiàn)場核查的要求； ? 以確認申報資料的真實性、準確性和完整性為核心任務； ? 保證藥品現(xiàn)場核查合法、有序、規(guī)范、高效的開展。 藥品注冊研制現(xiàn)場核查 核查范圍 1. 臨床前研究：藥學、藥理毒理 2. 臨床試驗：方案執(zhí)行、 GCP、真實性、一致性等 3. 報產(chǎn)研制：樣品試制、后續(xù)穩(wěn)定性考察；補充研究，等等 補充申請的研制現(xiàn)場核查 ? 凡需研究工作支持的補充申請，均需對研制情況及實驗記錄進行核查； ? 變更國內(nèi)生產(chǎn)制劑的原料藥產(chǎn)地屬省局備案的補充申請事項，因需進行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比考察，也需核查。 ? 可對核查發(fā)現(xiàn)的問題作出解釋和說明；核查組應進一步予以核實。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題： 某化藥 ， 處方篩選記錄中，處方 2設計的主藥用量和具體稱樣量均為 3g，而申報資料中為 2g，原始記錄與申報資料不一致。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某中藥 6類新藥， 04年和 07年的兩張發(fā)票中藥材 A購入量分別為 12kg和 10kg，而 04年試制樣品所用藥材 A的量就達 40kg，藥材購入量不能夠滿足試驗用量。 樣品試制 藥學方面 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥學方面 研制人員：是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。 無，或不規(guī)范，項目不全 研究記錄： 要點：質(zhì)量研究 各項目 以及 方法學考察內(nèi)容 是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的 原