【正文】 種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。：3個月以上的重復(fù)染毒。 暴露途徑：靜脈注射＞腹腔注射≥肌內(nèi)注射＞經(jīng)口＞經(jīng)皮 暴露期限：：24h內(nèi)1次或多次染毒。內(nèi)劑量（internal dose）：指已被吸收進(jìn)入機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量。暴露劑量（試驗情況下稱給予劑量）： 表示個人或人群暴露的物質(zhì)的量。暴露標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平。：是關(guān)于個體對外源化學(xué)物得生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的標(biāo)志。暴露生物學(xué)標(biāo)志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信號。 高危人群：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危人群（high rish group）。特點：245。 高敏感性：是指某一動物群體在接觸較低劑量的特異外源化學(xué)物后，當(dāng)大多數(shù)動物尚未表現(xiàn)任何異常時，就有少數(shù)動物個體出現(xiàn)了中毒癥狀 。I型超敏反應(yīng)也叫變態(tài)反應(yīng)。不可逆作用irreversitble effect：指停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成進(jìn)一步損害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。如有機(jī)磷類化合物中毒，化學(xué)致癌物（初次暴露后10~20年才出現(xiàn)腫瘤），遲發(fā)性神經(jīng)毒作用。 速發(fā)性或遲發(fā)性作用速發(fā)性毒作用immediate toxic effect:某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒作用。抗性產(chǎn)生必須有化學(xué)物的選擇及隨后的繁殖遺傳。機(jī)體負(fù)荷：是指在外源化學(xué)物和（或）其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的量及分布。非損害作用（nonadverse effect）：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。毒性與毒效應(yīng)的概念區(qū)別：毒性是一種能力、化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)（不能改變），毒效應(yīng)是一種化學(xué)毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)（改變條件可影響）。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒可分為急性中毒和慢性中毒。毒物(poison)：是指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。劑量相同時，對機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。但該實驗系統(tǒng)缺乏體內(nèi)試驗的毒物代謝動力學(xué)過程，難以進(jìn)行外源物質(zhì)的亞慢性和慢性毒作用研究。系統(tǒng)毒理學(xué)的概念？是將毒物基因組學(xué)、傳統(tǒng)毒理 學(xué)和生物信息學(xué)融合形成的一個新體系，即以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等為技術(shù)平臺，在細(xì)胞、組織、器官和生物整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學(xué)定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為等。危險性感知：是公眾對實際危害或危險性的認(rèn)知狀態(tài)，通常受危險地特征影響使當(dāng)事人會夸大或縮小對危險度的看法。危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行掛歷的主要依據(jù)，是管理毒理學(xué)的核心內(nèi)容。危害：是指化學(xué)物引起有害作用的可能性（不涉及劑量大小、反應(yīng)的多少或效應(yīng)的嚴(yán)重程度）安全性：是指在一定接觸條件下化學(xué)物不引起或只引起可被接受的輕微損害。管理毒理學(xué)研究內(nèi)容：安全性評價、危險度評定、危險性管理與交流。2）毒物動力學(xué)相：是化學(xué)物進(jìn)入物進(jìn)入體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運、分布、蓄積、生物轉(zhuǎn)化和排出過程；3）毒效動力學(xué)相：是指化學(xué)物的活性形式到達(dá)靶組織，作用于受體，與其他分子結(jié)合并產(chǎn)生毒效應(yīng)。 在一定低劑量范圍內(nèi)，其化學(xué)物作用的方向完全與高劑量相反，出現(xiàn)毒物興奮效應(yīng)現(xiàn)象呈現(xiàn)J型形狀。（二）研究內(nèi)容毒理學(xué)兩個基本功能：檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）毒理學(xué)三大研究領(lǐng)域：＃描述毒理學(xué)(descriptive toxicology)：直接關(guān)注外源性物質(zhì)的毒性鑒定，研究化學(xué)物的毒性表現(xiàn),對外源化學(xué)物的毒性做到“知其然”。020173受體：是能與配體或激活劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物大分子或生物大分子復(fù)合物。三段生殖毒性試驗分別為： 1段：生育能力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（一般生殖毒性試驗） 2段：胚體—胎體毒性試驗（致畸試驗） 3段：出生前后發(fā)育毒性試驗（圍生期毒性試驗）3R原則：替代、減少和優(yōu)化致畸：致畸物引起畸形（發(fā)育物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷）。毒理學(xué)安全性評價：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。自由基：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。02023第一章 緒論《毒理學(xué)基礎(chǔ)》 第5版+第6版，預(yù)防醫(yī)學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 主編：王心如（一）概念毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義) 。效應(yīng)：是指外源化學(xué)物對生物體作用所引起的生物學(xué)改變，這類生物效應(yīng)的強(qiáng)度是連續(xù)增加或減少的變量，用計量數(shù)據(jù)表示其強(qiáng)度，稱量效應(yīng)。 機(jī)制毒理學(xué)(mechanistic toxicology)：識別和了解內(nèi)源和外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)：將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物管理，根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品、化妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進(jìn)入市場后足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的.核心基礎(chǔ)：危險度評價。1）安全性評價：是通過動物實驗好（或）人群觀察，闡明某一化學(xué)物的毒性及其潛在危害。2）危險度評定：是安全性評價的進(jìn)一步發(fā)展，是一種定量評定，是毒理學(xué)的科學(xué)性與毒理學(xué)的藝術(shù)性的結(jié)合與發(fā)展，看預(yù)測化學(xué)物在接觸人群中引起有害健康效應(yīng)（危險）的發(fā)生率。3）危險性管理：根據(jù)化學(xué)物與人類生活的密切關(guān)系，采取相應(yīng)管理措施。（三）毒理學(xué)展望＃： 從高度綜合到高度分化； 從整體動物實驗到替代試驗（替代法，即3R法：優(yōu)化試驗方法和技術(shù)、減少受試動物數(shù)量和痛苦、取代整體動物實驗的方法）； 從閾劑量到基準(zhǔn)劑量（用基準(zhǔn)劑量法BMD來替代NOALEL未觀察到有害作用劑量、LOAEL觀察到有害作用的最小劑量。 第一章真題：體內(nèi)試驗與體外實驗差別：體內(nèi)試驗是毒理學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)的基本方法，其結(jié)果原則上可外推到人。體內(nèi)試驗與體外實驗應(yīng)相互補(bǔ)充并驗證。相對于同一損害指標(biāo)，需要劑量越小的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越大。2005，2008外源化學(xué)物暴露→吸收、分布、代謝、排泄→終毒物→作用靶器官（分子、細(xì)胞、器官）→毒效應(yīng) 外源化學(xué)物(xenobiotic) 是指人類生活外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)產(chǎn)生一定生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。/中毒是一種狀態(tài)。2外源化學(xué)物作用于人體的毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)：指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化。人體接觸毒物后的反應(yīng)：適應(yīng)：是機(jī)體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)物不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)。耐受：對個體是指獲得對某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果，表現(xiàn)為對該化學(xué)物毒性作用反應(yīng)性降低。如氰化鉀急性中毒。2010 全身或局部作用：局部毒作用local toxic effect:某些外源化學(xué)物在機(jī)體暴露部位直接造成的損害作用。大多數(shù)化學(xué)物為全身毒作用，有些兩種作用都有。如肝硬化和腫瘤等。無典型S型劑量反應(yīng)關(guān)系曲線，但對特定個體而言，變態(tài)反應(yīng)可跟劑量有關(guān)，如花粉過敏的人，其反應(yīng)強(qiáng)度與花粉濃度有關(guān)。 高耐受性：是指接觸某一外源化學(xué)物的動物群體中有少數(shù)個體對其毒作用特別不敏感，可以耐受遠(yuǎn)高于其他個體所能耐受的劑量。 一種毒物可以有幾個靶器官，不同的毒物可以作用于同一個或同幾個靶器官。易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡（不同年齡的人對某種環(huán)境因素作用的反應(yīng)不同，如老人/兒童）、性別、遺傳因素（遺傳多態(tài)性影響毒物易感性）、營養(yǎng)與膳食情況（營養(yǎng)缺乏加劇某些污染物的毒作用）、疾病狀況（某些患者易受有害物質(zhì)影響）、其他（有些因素是人體暴露污染物機(jī)會增加）、適應(yīng)和耐受對個體易感性也有重要作用。暴露生物標(biāo)志包括內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志（如血紅蛋白加合物、DNA加合物、代謝物、化學(xué)物原型）。如環(huán)境化學(xué)物在暴露者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性。效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評定和危險度管理中予以充分的考慮。暴露劑量包括潛在劑量和應(yīng)用劑量。靶器官劑量（target organ dose）/到達(dá)劑量（delivered dose）/生物有效劑量（biologically effective dose）：是指發(fā)生損害部位的外源化學(xué)物的量，可更好的反映劑量效應(yīng)之間的聯(lián)系。：1個月或短于1個月的重復(fù)染毒。 暴露特征是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的另一個重要因素（劑量是其中一個重要因素）：包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。屬于計數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。質(zhì)反應(yīng)的量—效曲線提示了群體對毒物反應(yīng)的差異。實驗研究（微觀）：用實驗為人類提供劑量－效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平對化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全性評價。 人體觀察：通過中毒事故的處理或治療，可以直接得到關(guān)于人體的毒理學(xué)資料?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。閾值（threshold）：為一種物質(zhì)使機(jī)體開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。生物有效劑量（biologically effictive dose） / 靶劑量（target dose）：是指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分。2010最大非致死量或濃度/最大耐受劑量（MTD,LD0或LC0）：指在一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度?；鶞?zhǔn)劑量（BMD）：指ED1,ED50,或ED100的95%可信限下限值。毒作用帶（toxic effect zone）：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 分類：（1）基于健康的指導(dǎo)值：如參考劑量/濃度（RfD / RfC）,每日允許攝入量，可耐受的每日攝入量。2007簡答各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸＃藥物的治療指數(shù)和安全范圍： 治療指數(shù)TI來計算藥物的安全性，越大越安全。MOS=LD01/，不能用于多次重復(fù)給藥或無有益作用的化學(xué)物。＃暴露范圍和危害范圍暴露范圍（margin of exposure,MOE）作為衡量人群“暴露值”估計值與動物實驗中獲得的未觀察到有害作用劑量（NOAEL）的比值。MOH=人群暴露量/安全限值。蓄積：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。 危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行 管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預(yù)測性的特點。3. 生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）： 是指化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，又稱為代謝轉(zhuǎn)化。 6. 毒物動力學(xué) (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。（eg:腎小球、毛細(xì)管）特殊轉(zhuǎn)運(special transport)：外源化學(xué)物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。外源化合物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，但主要在小腸； 吸收方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、濾過、胞飲或吞噬。經(jīng)呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點；外源毒物經(jīng)肺吸收迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身； 血/氣分配系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中得溶解度越高，越容易被吸收，達(dá)到平衡所需時間也越長。（2）不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身因素：1）脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收。該濃度（分壓）差越大，吸收的速率越快。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2）皮膚條件1）表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。（CO與血紅蛋白結(jié)合、鉛在骨骼中沉積） (1) 物質(zhì)蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng)）(2) 功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫） 毒物蓄積的部位均可認(rèn)為是貯存庫。(4)骨骼：是鉛和鍶儲存庫（無明顯毒性），但是可通過交換吸收鈣和氟進(jìn)入，導(dǎo)致氟骨癥。 排出速度與吸收速度相反：乙烯（血液中溶解度低）可快速排泄；氟烴類麻醉劑溶解度高，排泄緩慢。14. 經(jīng)腎臟隨尿液排泄： ：主要排泄機(jī)理 腎小球被動濾過 腎小球簡單擴(kuò)散 (脂水分配系數(shù)高的物質(zhì)，腎小管重吸收) 腎小管主動轉(zhuǎn)運（主動分泌） 其中簡單擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)運更為重要15. 腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程。：腎臟排泄；腸肝循環(huán)17. 代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程18. 代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。 二、外源化學(xué)物溶解度的變化1生物轉(zhuǎn)化酶的基