【正文】 蛋白結(jié)合的藥物不能穿越毛細(xì)血管壁，藥物在血漿中只有呈游離狀態(tài)才能移離血管分布到組織中去。 H OH OO HON H 2美法侖（ Melphalan） ? 美法侖的 LPhe可經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，而 D型不能被主動轉(zhuǎn)運(yùn)，所以美法侖的口服生物利用度高于消旋的苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（ Sarcolysin）。 ? 主動轉(zhuǎn)運(yùn)是經(jīng)與特異性蛋白結(jié)合而輸送到細(xì)胞內(nèi)的，運(yùn)載蛋白對一對對映體的分子識別和結(jié)合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。 +++++ + + +3214 5 6 7 8R = C H3R = C2H5R = C H ( C H3)2 l g I C5 0( S )I C5 0( R )l gH NNORI C5 0( S )3. 手性藥物的藥代動力學(xué) 手性藥物的吸收 手性藥物的分布 手性藥物的代謝作用 手性藥物的排泄 ? 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和與血漿蛋白的結(jié)合，本質(zhì)上是機(jī)體的某些生物大分子如細(xì)胞膜、血漿蛋白、運(yùn)載蛋白和藥物代謝酶等與藥物分子的相互作用。較強(qiáng)作用的對映體與受體表面有三個(gè)作用點(diǎn)時(shí)，另一對映體可能只有兩個(gè)作用點(diǎn)。結(jié)合點(diǎn)越多，相互作用越強(qiáng)，呈現(xiàn)的活性越高。 ? 優(yōu)劣比（ eudismic ratio, ER） ：優(yōu)對映體活性與劣對映體活性的比值，是對映體藥理作用的立體特異性的量度。 手性藥物的表示方法－ 2 ? D和 L系統(tǒng) ? 由于 D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的 d和 l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。這種表示方法，直觀地反映了對映體之間光學(xué)活性的差別，但是不能提供藥物分子三維空間排列或絕對構(gòu)型的信息。 1,4Benzodiazepines P－螺旋 M－螺旋 由于 C2C3N4C5扭角的方向不同，為正角和負(fù)角，分別用 P（ plus）和 M（ minus）表示。 ? 其他的手性因素有手性平面、手性軸等，另外叔胺和取代聯(lián)苯具有不穩(wěn)定的手性因素。 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－ 4 ? 對映體之間，除了使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的程度相同而方向相反之外，其他理化性質(zhì)相同。那些不是對映體的立體異構(gòu)體稱為 非對映體（ diastereomer, diastereoisomer ） 。 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－ 2 ? 分子的手性是由于分子中含有 手性中心（ chiral center） 、 手性軸（ chiral axis） 或 手性面（ chiral plane） 所致。 ? 在空間上不能重疊，互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱為 對映體（ enantiomer） 。 1. 手性藥物的研究意義－ 3 ? 我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。 ? 手性藥物對映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。手 性 藥 物 Chiral Drugs 參考書 ? 曾蘇主編， 《 手性藥物與手性藥理學(xué) 》 ，浙江大學(xué)出版社， 2020年出版 ? 郭宗儒編著， 《 藥物化學(xué)總論 》 第 2版，中國醫(yī)藥科技出版社， 2020年出版 ? Camille Gees Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2th ed. Elsevier, 2020. 卡米爾 對映體在藥效學(xué)、藥物動力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。這一對化合物就像人的左右手一樣，稱為具有 手性（ chirality） 。 ? 當(dāng)藥物分子中四面體碳原子上連接有 4個(gè)互不相同的基團(tuán)時(shí)，該碳原子被稱為不對稱中心或手性中心。 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－ 3 ? 含有手性特征的藥物稱作 手性藥物 。因此，對映體又稱為 光學(xué)異構(gòu)體 。 藥物的手性因素－ 1 手性四面體 手性碳 手性硫 手性叔胺 dCbcaDBCADBCAdCbcacSbacSb abNacbNac藥物的手性因素－ 2 取代丙二烯類手性軸 環(huán)芳香類手性平面 取代聯(lián)苯手性軸 CCCa bdcOOab( C H 2 ) nc db acdba殺蟲劑棉酚（ Gossypol）及其對映體 C H O O HH OH OH 3 C C H 3H 3 CH OC H 3 O H CO HO HH 3 CC H 3C H OO HO HO HC H 3H 3 CC H 3O HC H 3C H OH OH OC H 3H 3 C因分子中兩個(gè)萘環(huán)之間存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象，具有手性軸，有左、右旋對映體。雖為手性分子，但兩種構(gòu)象相互轉(zhuǎn)變的能壘不高，在室溫下可以互相轉(zhuǎn)化，故不表現(xiàn)光學(xué)活性。 手性藥物的表示方法－ 2 ? D和 L系統(tǒng) ? 以標(biāo)準(zhǔn)參照物的化學(xué)相關(guān)性來確定藥物的立體化學(xué)構(gòu)型。 C H OC H 2 O HH O H( + )D g l y c e r a l d e h y d eC H OC H 2 O HHH O( )L g l y c e r a l d e h y d e 手性藥物的表示方法－ 3 ? R和 S系統(tǒng) ? 將手性中心的取代基按原子序數(shù)依次排列，abcd，把 d作為手性碳原子的頂端， a、 b、c為四面體底部的 3個(gè)角，從底部向頂端方向看，若保持從大到小基團(tuán)按順時(shí)針方向排列者，稱為 R型，若為逆時(shí)針方向排列者，稱為 S型。優(yōu)劣比值越大，立體特異性越高。受體的結(jié)合部位一般是手性的，具有不對稱性。 對映體與生物大分子的三點(diǎn)作用模式 手性分子的 a、 b、 c三個(gè)基團(tuán)與受體分子的活性作用點(diǎn) ?、 ?、 ? 結(jié)合，是高活性對映體（優(yōu)映體）。生物大分子多為手性分子，對對映體的識別、結(jié)合和處置是不同的，造成手性藥物對映體的吸收速率、與血漿蛋白的結(jié)合程度、分布狀態(tài)、與運(yùn)載蛋白的結(jié)合特異性、被藥物代謝酶生物轉(zhuǎn)化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的區(qū)別。 甲氨蝶呤（ Methotrexate）的吸收 ? MTX是極性分子，被動擴(kuò)散吸收量較少 ? LMTX含天然 Glu，能夠被特異蛋白結(jié)合，經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)，在低濃度下胃腸道也會吸收 ? DMTX只能經(jīng)被動擴(kuò)散，在較高濃度下被吸收 NN NNN H 2H 2 NNNHOOO HHOO HC H 3左旋多巴（ Levodopa, LDopa） ? 口服后通過氨基酸泵主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，迅速由腸道吸收。 H OON ( C H 2 C H 2 C l) 2N H 2H手性賦形劑助吸收 ? 制劑中含有手性賦形劑可有助于對消旋藥物的某一種光學(xué)異構(gòu)體的吸收，成為優(yōu)異構(gòu)體。 ? 在血漿中結(jié)合態(tài)與游離態(tài)藥物處于動態(tài)平衡，但若血漿蛋白與手性藥物的一對對映體的結(jié)合能力不同，則結(jié)合態(tài)與游離態(tài)濃度的比例不同，導(dǎo)致組織中的分布和作用部位的濃度有差異。 ? 將血清蛋白固化鍵合成為色譜柱，不僅便于研究，還可用于分離立體異構(gòu)體。 O OO HC H 3苯二氮卓類 ? 苯二氮卓類的結(jié)合顯示出 S立體化學(xué)優(yōu)先。 NHC O 2 HN H 2?1酸性糖蛋白結(jié)合 ? ?1酸性糖蛋白 的血清含量只有白蛋白的 3％，作用較小。 S普萘洛爾（ S Propranolol） ? (S)普萘洛爾是呈現(xiàn)藥理活性的有效對映體 ? ?1酸性糖蛋白對 (R)普萘洛爾的結(jié)合 (S)異構(gòu)體 ? 血清白蛋白對 (R)普萘洛爾的結(jié)合 (S)異構(gòu)體 ? ?1酸性糖蛋白是主要與普萘洛爾結(jié)合的血漿蛋白 ? 中國人與高加索人血漿 ?1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，這些人群對普萘洛爾的敏感性較高