神經(jīng)生物學(xué)論文-帕金森氏病的治療研究進(jìn)展-wenkub
2023-04-22 03:58:17 本頁(yè)面
【正文】 為細(xì)胞移植的候選者，1998年胚胎干細(xì)胞的成功分離引起了公眾對(duì)干細(xì)胞治療的興趣。體外的多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生主要有兩方面：遺傳修飾和培養(yǎng)條件的控制。 當(dāng)加入shh、FGF8和維生素C并與PA6基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，鼠干細(xì)胞分化成TH+神經(jīng)元的比例顯著增高（~90%），并且小鼠的旋轉(zhuǎn)行為減少。近幾年來(lái)的研究主要集中在各種細(xì)胞因子和蛋白對(duì)ES的分化誘導(dǎo)和控制作用上，BMP、Noggin、GFAP、FGFs、MPTP等因子都被證明對(duì)ES的分化誘導(dǎo)和控制有重要作用。有兩種方法獲得NSCs，一是懸浮培養(yǎng)，形成神經(jīng)球，二是貼壁生長(zhǎng)，兩者都需要加入EGF 和/或 FGF2。對(duì)在體和體外的多巴胺能減少，通過(guò)vmyc基因轉(zhuǎn)移的人NSCs移植均可通過(guò)Bcl2上游調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞凋亡而起到神經(jīng)保護(hù)作用。 骨髓干細(xì)胞因其易于分離和無(wú)倫理和技術(shù)問(wèn)題是一種十分有希望的移植來(lái)源。所以，MSCs可以作為基因療法的載體。人非受限UCB來(lái)源體干細(xì)胞可以分化為在無(wú)血清培養(yǎng)基中有神經(jīng)特性的細(xì)胞，該細(xì)胞可以表達(dá)包括En1, En2, Nurr1, Ptx3, Pax2, Wnt1, and Wnt3a在內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育和/或存活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄物。 MSCs的自移植是防止免疫排斥的最好方法，并且它們可以十分方便的從外周循環(huán)遷移到腦部并在受損處聚集。 其他來(lái)源的干細(xì)胞包括胚胎生殖細(xì)胞和據(jù)認(rèn)為多能的羊膜液源干細(xì)胞。高效液相層析分析表明在多巴胺能誘導(dǎo)克隆的羊膜液源干細(xì)胞提取液中多巴胺釋放的證據(jù)。其他方法，如強(qiáng)力鎮(zhèn)痙劑，病人很難耐受，而且會(huì)影響到移植細(xì)胞的有效性。 從2003年起病毒導(dǎo)入法產(chǎn)生了許多對(duì)研究PD十分有價(jià)值的疾病模型，同時(shí)，基因療法的在體和體外研究已在PD治療中得到了廣泛的研究。體外基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的理想細(xì)胞是易得、易存活、易轉(zhuǎn)化、長(zhǎng)期高表達(dá)、無(wú)致癌性質(zhì)和無(wú)免疫原性質(zhì)的細(xì)胞，原始神經(jīng)元、腎上腺嗜鉻細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、斯旺細(xì)胞、成肌細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞各有長(zhǎng)短，但目前有很多用基因療法改造的研究很好的彌補(bǔ)了它們各自的缺點(diǎn)，取得了很好的結(jié)果。目前有很多神經(jīng)特異性的啟動(dòng)子，但都不能保證高表達(dá)。用于移植的干細(xì)胞也必須符合表1的標(biāo)準(zhǔn)。 包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和多巴胺替代的在體和體外基因療法也已得到了很好的實(shí)踐，盡管還存在引發(fā)自身免疫、激活內(nèi)源病毒、插入突變等諸多安全問(wèn)題，很多問(wèn)題都可以寄希望于更有效的在體轉(zhuǎn)基因調(diào)控，而鎖定了目標(biāo)蛋白后，副作用也會(huì)大大減少。 參考 CL, Parisi S, Persico al. (2005) Cripto as a target for improving embryonic stem cellbased therapy in Parkinson’s disease. Stem Cells 23:471–476. S, Plaha P, Patel al. (2005) Glial cell linederived neurotrophic factor induces neuronal sprouting in human brain. Nat Med 11:703–704. T, Klivenyi P, Calingasan al. (2003) Neural subtype specification of fertilization and nuclear transfer embryonic stem cells and application in Parkinsonian mice. Nat Biotechnol 21:1200–1207.4..Brederlau A, Correia AS, Anisimov al. (2006) Transplantation of human embryonic stem cellderived cells to a rat model of Parkinson’s disease: effect of in vitro differentiation on graft survival and teratoma formation. Stem Cells (Dayton, Ohio) 24:1433–1440. Y, He ZX, Liu al. (2003) Embryonic stem cells generated by nuclear transfer of human somatic nuclei into rabbit oocytes. Cell Res 13:251–263. SK, Yulyana Y, Williams al. (2006) Differentiation of encapsulated embryonic stem cells after transplantation. Transplantation 82:1175–1184. M, Soleimani M, Najafi al. (2007) In vitro differentiation of cord blood unrestricted somatic stem cells expressing dopamineassociated genes into neuronlike cells. Cell Biol Int 31:299–303. G, CusellaDe Angelis G, Coletta al. (1998) Muscle regeneration by bone marrowderived myogenic progenitors. Science 279:1528–1530. MA, Panet H, Barhum al. (2006) Increased survival and migration of engrafted mesenchymal bone marrow stem cells in 6hydroxydopaminelesioned rodents. Neurosci Lett 395:124–1
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