【正文】 電機總廠瑞士BUCHI公司鞏義市予華儀器有限公司上海司樂儀器有限公司北京泰克儀器有限公司德國Bruker公司 N芳基4氰基5氨基吡唑的合成原理[26]。論文就這個問題作了一些研究，發(fā)現(xiàn)POCl3能降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時間。當然它也可以由其它物質(zhì)轉(zhuǎn)化而來[24]。4氨基吡唑并[3，4d]嘧啶（簡稱APP），其結(jié)構(gòu)與腺嘌呤非常相似，是人們開發(fā)研究的人們物質(zhì)，因為它具有這良好的生物活性潛能。后一類是人們研究的重點，據(jù)可考文獻報道，大致有類：（1）1，3二酮與取代肼或水合肼反應(yīng)[19]；Scheme 11（2）a腈基b乙氧基丙烯酸酯與取代肼或水和合肼反應(yīng)[20]；Scheme 12(3)1,1二腈基乙烯與芳基肼反應(yīng)合成吡唑衍生物[21]；Scheme 13由上可見，吡唑化合物一般是采用取代芳基肼發(fā)生親電取代合成的。 吡唑環(huán)上連有磺酰基或者脲基的大多有除草功能，取代芳基吡唑化合物[14]、4酰胺基吡唑衍生物[15]、吡唑酰胺類衍生物[16]、吡唑基吡唑衍生物[17]、1芳基吡唑衍生物[18]等都有除草性能。在農(nóng)藥方面的應(yīng)用尤其熱門，進幾十年來，大量文獻報道了這方面的研究成果，綜合起來看，主要是在殺蟲、殺菌、除草、調(diào)節(jié)植物生長四個方面，并不斷有吡唑類農(nóng)藥產(chǎn)品問世[10]。近年來，歐美等國家的科研人員對COX2作了大量研究，特別是對COX2與腫瘤關(guān)系的研究尤為深入，并且發(fā)現(xiàn)了非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)與腫瘤的關(guān)系，它們一致認為，NSAIDs降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，很可能與該藥對COX2的抑制作用有關(guān)，但確切的機制仍不清楚。心肌撕裂素活化酶蛋白激酶(MAPK）是生物體內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)之一，參與傳導(dǎo)生長、發(fā)育、分裂、分化、死亡等多種細胞過程。而自從含吡唑環(huán)的退熱藥安替吡林發(fā)現(xiàn)后，化學家紛紛投入對吡唑類化合物的研究，從而開發(fā)出了一系列含吡唑環(huán)的藥物。在醫(yī)藥方面，吡唑類衍生物而具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥上具有抗腫瘤，消炎，治療心血管疾病的功能。目 錄中文摘要…………………………………………………………………………………………I英文摘要…………………………………………………………………………………………II1. 前言……………………………………………………………………………………………1 吡唑類化合物的研究新進展………………………………………………………………1 吡唑衍生物的合成方法……………………………………………………………………2 吡唑并嘧啶的合成與研究進展……………………………………………………………32. 實驗部分……………………………………………………………………………………4 試劑和儀器…………………………………………………………………………………4 實驗材料與試劑…………………………………………………………………………4 實驗儀器…………………………………………………………………………………5 實驗原理……………………………………………………………………………………5 實驗操作……………………………………………………………………………………6 N芳基4氰基5氨基吡唑的全合成…………………………………………………6 4氨基吡唑并[3，4d]嘧啶的合成……………………………………………………73. 結(jié)果與討論…………………………………………………………………………………84. 譜圖與結(jié)構(gòu)特征………………………………………………………………………………95. 參考文獻……………………………………………………………………………………116. 致謝…………………………………………………………………………………………13一 前言當今世界，雜環(huán)類農(nóng)藥以其靈活多變的結(jié)構(gòu)和高活性、高選擇性、低毒而與未來農(nóng)藥發(fā)展的要求相適應(yīng)，成為化學農(nóng)藥發(fā)展的主要趨勢。相關(guān)文獻報道了吡唑類衍生物的合成，預(yù)計1（2，6二氯4三氟甲基苯基）4氰基5氨基吡唑也可以發(fā)生同類的反應(yīng)。歸納起來有這么幾類：（1）作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑Kobin等人的研究表明，一些吡唑衍生物作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑[3]，如11. 治療腫瘤、嚴重炎癥、風濕性關(guān)節(jié)炎等；Palol[4]等人的研究表明一些吡唑衍生物對CDK2/A具有顯著的活性，可以用來治療風濕性關(guān)節(jié)炎。這些MAPK能被多種炎癥刺激所激活，并對炎癥的發(fā)生、發(fā)展起重要控作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，COX2在炎癥、疼痛、腫瘤生成方面也有特殊的作用。具有殺蟲殺螨活性的有3位二氫吡唑酯；含吡唑的有機膦[11]；吡唑環(huán)1位芳基所形成的化合物[12]；如法國羅納普朗克公司開發(fā)的銳勁特（氟蟲腈）[13]；3位二氫吡唑酯,如14，該化合物在100ppm濃度下，對家蠅的致死率為100%。吡唑類化合物作為農(nóng)藥和醫(yī)藥具有較好的生物活性，它是一個具有潛在農(nóng)藥活性的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。 吡唑并[3，4d]嘧啶的研究進展 近年來, 報道的許多吡唑及嘧啶類化合物都具有很好的生物活性, 在農(nóng)用化學品中。很多報道的有藥物活性的物質(zhì)就是APP或者是它的衍生物。但是由于后者反應(yīng)復(fù)雜，原料昂貴，所以相對的前者久有更多研究價值。論文以1（2，6二氯4三氟甲基苯基）4氰基5氨基吡唑中心的一些N芳基吡唑為原料合成了一系列4APP。以N芳基苯胺為原料，經(jīng)重氮化再與2，3 二氰基丙酸乙酯反應(yīng)制得1(2,6二氯4三氟甲基苯基) 4氰基5氨基吡唑Scheme 1[R= 2,6Cl24CF3(1a)。 pOMe(1e)。 pCl(1b)。 pH(1f)。加畢，于室溫下攪拌15 min，后升溫至50℃，反應(yīng)30min。然后用NaOH溶液中和至pH為7~8，此時，產(chǎn)生大量白色膠狀物。用無水乙醇洗滌產(chǎn)品，至TLC指示只有一個產(chǎn)物點。根據(jù)文獻[27], 稱取1（2，6二氯4三氟甲基苯基） g(1 mmol)，加入4 ml甲酰胺（用分子篩除水），油浴加熱，使反應(yīng)體系溫度維持在180oC下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程。用Na2CO3洗滌數(shù)次，干燥得粗品，用色譜柱（乙酸乙酯：石油醚 = 1:1）分離得到目標產(chǎn)物,測其熔點并得出紅外光譜圖和核磁譜圖。苯胺的堿性較弱，需要用較強的亞硝化試劑，所以此反應(yīng)用酸性較強的濃硫酸。3. 重氮化反應(yīng)進行時自始至終必須保持亞硝酸稍過量，這樣可以抑制自我偶合反應(yīng)。5. 本論文選擇SnCl2作為還原試劑，SnCl2雖然試劑較昂貴，但產(chǎn)率最高，且操作簡便，沒有副產(chǎn)物。此時可添加少量的乙醇來稀釋反應(yīng)體系，否則由于攪拌困難，極大地影響產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。四 譜圖與結(jié)構(gòu)表征 以4氨基1苯基吡