中藥新藥申報資料中常見問題的分析-wenkub
2023-04-08 06:16:27 本頁面
【正文】 提供不同產(chǎn)地藥材的含測數(shù)據(jù)；（3）制劑與藥材的含測方法不同時，未對二種方法的含測數(shù)據(jù)進行對比；（4）所訂藥材含量限度低于現(xiàn)行藥典中規(guī)定的限度。 （二）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 （6）成型工藝：①未提供成型工藝的研究資料（如考察輔料種類、用量等因素對制成品質(zhì)量的影響，并對成型工藝條件進行優(yōu)選等）；②成型工藝影響因素考察或工藝條件優(yōu)選時缺乏量化的評價指標(biāo)，如丹皮酚直接加入顆粒中壓片。②高速離心法：未提供具體的工藝條件（如藥液的相對密度、轉(zhuǎn)速）；未說明高速離心前后有效成分的變化；3000～4000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速偏低。粉碎：①未提供藥材打粉的出粉率；②出粉率偏低。 （3）揮發(fā)油的提取與包合：①未提供某些含揮發(fā)油藥材不提揮發(fā)油的依據(jù)；②揮發(fā)油與制劑的療效有關(guān)，但未考慮提油；③固體制劑中，揮發(fā)油未設(shè)計對其包合，以增加其穩(wěn)定性。 （6）同一品種已有多個劑型，但劑改所選劑型并無先進性。 （5）用藥劑量偏多。 （2）未考慮臨床對所選劑型是否需要，或所選劑型的給藥途徑是否適于臨床適應(yīng)癥。如生脈滴丸，保心包貼膜用于手術(shù)創(chuàng)口； （3）未從處方藥物成分的理化性質(zhì)（如溶解性、酸堿性、極性、解離度、穩(wěn)定性等）方面，考慮所選劑型是否會影響制劑中藥物的釋放、吸收或穩(wěn)定性。膠囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量為15克生藥，出膏率為10%，裝0號膠囊，5粒，基本認(rèn)可。如雙黃連栓，用于治療成人感冒。 （4）醇提與水煎：①對方中藥味所含有效成分的性質(zhì)未加分析，就盲目沿襲傳統(tǒng)用藥習(xí)慣而設(shè)計將全方藥材用水煎提；如青皮、大黃等②對某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的藥材，未說明理由而設(shè)計單用水提或單用醇提，如丹參、五味子等。 （2）提取工藝：①正交試驗的具體實驗方法不明確（如未說明試驗中藥材的投料量、藥材的含量、評價指標(biāo)的測定方法與計算方法）；出膏率不應(yīng)完全作為量化指標(biāo)，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。③大孔吸附樹脂法：未按有關(guān)技術(shù)要求提供樹脂的相關(guān)資料及大孔樹脂法純化工藝的研究資料（尤其是未對成品中大孔吸附樹脂的有機殘留物進行檢測）。③未提供輔料的標(biāo)準(zhǔn)出處和復(fù)印件。 10號資料 藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 多品種來源的藥材：（1）未在標(biāo)準(zhǔn)中明確實際生產(chǎn)投料所選用的品種；如粉葛和野葛（2）未說明生產(chǎn)所用藥材的產(chǎn)地，最好固定一個產(chǎn)地。 藥材的炮制方法應(yīng)明確 ： 如山楂和焦山楂 貴細藥材未明確品種：人參還是紅參，所用的熊膽是熊膽還是熊膽粉，麝香是麝香還是人工麝香等。如處方中同時有人參和三七，黃連和黃柏，當(dāng)歸和川芎，大黃與何首烏或虎杖。③含測指標(biāo)選擇不合理，如大黃僅測游離蒽醌的含量。 （4）對照品純度：①未說明所用對照品的來源、純度，或未提供純度測定的方法與相關(guān)圖譜；②對中國藥品生物制品檢定所提供的對照品未說明是否為“含測用”；③對自制對照品，未提供其結(jié)構(gòu)確證的研究資料或有關(guān)圖譜，或未進行光譜解析。 穩(wěn)定性試驗：（1）未用當(dāng)月生產(chǎn)批號的樣品進行“0月”測定，如樣品批號為“980525”，而“0月” 數(shù)據(jù)試驗日期為1999年1月20日；（2）衛(wèi)生學(xué)檢查中“細菌總數(shù)”與“霉菌總數(shù)”未用具體數(shù)據(jù)表示其檢測結(jié)果；（3）工藝修改后未重新提供三批樣品的穩(wěn)定性試驗資料；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改后，未在穩(wěn)定性試驗資料中列入增加的檢測項目或補做穩(wěn)定性試驗；（5）采用供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的同批號樣品進行穩(wěn)定性試驗（不符合常規(guī)）。 （3）目前中藥新藥的審評沒有一個固定的尺度，隨意性大，所以呼吁對于某些研究得較多的類別的藥物盡快出臺藥效學(xué)研究指南。一般來說，三、四類中藥新藥的藥效學(xué)試驗即使沒有很好的陽性結(jié)果，也應(yīng)該讓其上臨床進行驗證，但如為一、二類新藥，應(yīng)盡可能地觀察到與臨床適應(yīng)癥相關(guān)的藥效學(xué)試驗陽性結(jié)果，可能的情況下，還應(yīng)盡可能探討其作用機理。 中藥新藥藥效學(xué)藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)計應(yīng)以臨床經(jīng)驗為指導(dǎo)。因此，例如： “總甙”臨床擬用于智力障礙，健忘，老年癡呆，癥見腎虛髓海虧空，藥效學(xué)試驗除進行相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶、改善腦供血指標(biāo)外，還專門利用“氫化可的松小鼠腎陽虛模型”觀察受試藥物對學(xué)習(xí)記憶功能的影響，并觀察“陽虛”動物死亡率。 主要指標(biāo)與次要指標(biāo)的關(guān)系問題： 中醫(yī)證、西醫(yī)病都無合適的病理模型的問題： 對于這些無合適病理模型的新藥藥效學(xué)試驗，只能采用相關(guān)的藥效指標(biāo)來進行判斷，這在西藥的新藥篩選、研究、開發(fā)過程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動物無癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數(shù)抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進行篩選出來的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。藥效學(xué)進行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗、對雌激素的影響等，從試驗設(shè)計看基本合理，因為動物無痤瘡病，所以無法造成痤瘡模型。又如酊藥效試驗設(shè)計了一項對黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標(biāo)。藥效學(xué)試驗主要進行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗。 例：有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計算。（二）、藥理學(xué)資料 1116號 目前對急毒試驗的看法 內(nèi)容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細觀察記錄中毒記錄； 方法上：最大耐受量試驗，固定劑量法、近似致死量法； 長期毒性試驗是保證臨床用藥安全的關(guān)鍵 ▲ 長毒試驗常見問題 ① 低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找到安全劑量； ② 高劑量設(shè)計過低而未找到毒性劑量； 主要原因： ① 藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗分離，互不交流； ② 不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為毒性高劑量做到相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了。 ★24周者，應(yīng)為13周。 ★對功能主治有若干項的，應(yīng)按臨床最長療程的功能主治來確定長毒給藥時間； ★對一些慢性病的治療藥，應(yīng)根據(jù)疾病臨床實際所需療程按最長試驗周期提供長期毒性資料。 凡在近年來發(fā)現(xiàn)所研制的藥材（原料）有毒性作用或在復(fù)方中含有有毒成分的均按毒性藥材處理 例如：廣防己、青木香
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