【正文】 柜。 ⑴人員凈化系統(tǒng) 人員 從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)必須先經(jīng)人員凈化系統(tǒng)，按相應(yīng)的凈化程序凈化，以防止污染。 第 7 頁(yè) 共 171 頁(yè) 。 。 （包括重組 DNA 產(chǎn)品）、類霉素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間。 劑（ PCR）的生產(chǎn)和檢定必須有各自獨(dú)立的建筑物。 、中藥標(biāo)本、留樣觀察以及其它各種實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。 。 。凈化用室的面積應(yīng)根據(jù)工作人員數(shù)量合理確定。各生產(chǎn)操作室的面積以滿足生產(chǎn)操作、安臵必要的生產(chǎn)設(shè)備為宜，不宜大 量堆放各種物料，作貯存室使用。同一廠房?jī)?nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互防礙。 生產(chǎn)廠房布局是根據(jù)生產(chǎn)工藝流程、設(shè)備、空調(diào)凈化、給排水、各種設(shè)施及各規(guī)范、規(guī)章要求的綜合設(shè)計(jì)結(jié)果。 。 ，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長(zhǎng)花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防 花粉污染。 。輔助設(shè)施必須因地制宜，按實(shí)際需要配套，缺一都會(huì)影響廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生，影響生產(chǎn)正常進(jìn)行。設(shè)臵有潔凈室（區(qū)）的潔凈廠房與交通主干道間距宜在 50 米以上。 第二章 廠房與設(shè)施 第一節(jié) 廠址選擇與總圖布局 一、廠址選擇 新建藥廠或易地改造項(xiàng)目均需選擇廠址。培訓(xùn)內(nèi)容簡(jiǎn)單的，可以采用口頭考核。 ：每次培訓(xùn)時(shí) 間多少，可根據(jù)培訓(xùn)內(nèi)容決定。 1. 培訓(xùn)計(jì)劃必須由企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，頒發(fā)至有關(guān)部門實(shí)施 . 1. 培訓(xùn)計(jì)劃的實(shí)施 人員培訓(xùn) 的內(nèi)容是指崗位專業(yè)培訓(xùn)、崗位技術(shù)培訓(xùn)、 GMP 培訓(xùn)、 SOP 培訓(xùn)、衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)培訓(xùn)、崗前培訓(xùn)（包括安全、上崗證、設(shè)備的使用等）和藥政方面的培訓(xùn)等等。 十三、對(duì)從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員，應(yīng)按 GMP 要求進(jìn)行培 訓(xùn)和考核。 10. 從事放射性藥品生產(chǎn)操作的人員：應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)，并取得崗位 操作證書。 6. 生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)有相關(guān)的專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、 生物學(xué)、分 子 生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履 行 職責(zé)。 2. 企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人：要有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)；大專以上學(xué)歷； 有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)；對(duì)本規(guī)范實(shí)施及產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。做好產(chǎn)品退貨和回收工作。 3．工程部門：負(fù)責(zé)提供符合要求并與生產(chǎn)相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝所需要的一切條件（如濕度、溫度、空氣潔凈度）、水、電、汽、氣等。第 1 頁(yè) 共 171 頁(yè) 第二篇 GMP 實(shí)施要點(diǎn) 第一章 機(jī)構(gòu)與人員 第一節(jié) 生產(chǎn)與質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)及職責(zé) 一、企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（舉例供參考） 二、生產(chǎn)及質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)職責(zé)： 1．質(zhì)量管理部門：對(duì)關(guān)系產(chǎn)品質(zhì)量的一切活動(dòng)和工作進(jìn)行必要的和有效的監(jiān)控，在全廠內(nèi)，對(duì)從原料到成品，甚至銷售后顧客的投訴等一切行為負(fù)責(zé)，完成 GMP 第七十五條規(guī)定的九條職責(zé)，會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供應(yīng)商 質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。負(fù)責(zé)制訂各 種設(shè)備的維修、使用的制度及 SOP，培訓(xùn)使用設(shè)備的工人，并負(fù)責(zé)計(jì)量器具的管理。 5．供應(yīng)部門：按照質(zhì)量管理部門制訂的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從符合規(guī)定的單位進(jìn)行采購(gòu) 。 3. 生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人：要具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)；大專以上學(xué)歷；有 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和解決實(shí)際問(wèn)題的能力；二者不得互相兼任。 7. 從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗(yàn)的人員：應(yīng)經(jīng)過(guò)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和 實(shí)際操作技能。 11. 中藥材、中藥飲片驗(yàn)收人員：應(yīng)經(jīng)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，具備識(shí)別藥材真?zhèn)巍?yōu)劣 的技能。 十四、從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。它不同于一些企業(yè)提高學(xué)歷的學(xué)習(xí)，如上職大、電大、函大…… ：可以多式多樣，形式不限，講求實(shí)效。可長(zhǎng)可短，也可以班前班后進(jìn)行。有的培訓(xùn)內(nèi)容可以現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際操作考核，也可以筆試與實(shí)操相結(jié)合的考核。廠址的選擇應(yīng)符合有利生產(chǎn)、方便生活、節(jié)省投資和經(jīng)營(yíng)費(fèi)用的原則。 二、廠區(qū)總圖布局 叉污染，按生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)等合理布局，不得互相妨礙。 （區(qū)）的廠房與廠外周圍環(huán)境的相對(duì)位臵及與廠內(nèi)其它廠房設(shè)施之間的相對(duì)位臵，適用于遠(yuǎn)離產(chǎn)生粉塵、煙霧、有毒害氣體的污染源，在污染源上風(fēng)側(cè)，并有一定防護(hù) 距離的原則。 ，并有降溫、防凍、防爆、消防等安全措施。 ，如瀝青、混凝土。 第二節(jié) 生產(chǎn)廠房與設(shè)施 1. 設(shè)計(jì)原則 藥品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)必須符合各相關(guān)專業(yè)的技術(shù)法規(guī)。體現(xiàn)著設(shè)計(jì)的規(guī)范性、技術(shù)性、先進(jìn)性、經(jīng)濟(jì)性和合理性，是 GMP 硬件的重要組成部分。 ，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室：應(yīng)有原輔料暫存室（區(qū)），稱量室，備料室，中間產(chǎn)品、內(nèi)包材料等各自的暫存室 (區(qū) )，工器具與周轉(zhuǎn)容器的洗滌、干燥、存放室，清潔用具的洗滌、干燥、存放室，工作服的洗滌、整理、保管室，并按需配臵制水間，空調(diào)凈化機(jī)房，車間檢驗(yàn)室等。 、有凈化用室和設(shè)施的通道。凈化用室要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。如確實(shí)需要時(shí)，電梯前及機(jī)房應(yīng)設(shè)臵確保潔凈區(qū)空氣潔凈度級(jí)別的設(shè)施，人員和物料使用的電梯宜分開。 、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝不得同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行，其貯存要嚴(yán) 格分開。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進(jìn)行。防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。但在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔、消毒和定期作效果驗(yàn)證。含不同核素的放射藥品生產(chǎn)區(qū)必須嚴(yán)格分開。 三、廠房設(shè)施 1. 廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。 人員凈化系統(tǒng)及設(shè)施要按照相應(yīng)的凈化程序設(shè)計(jì)、設(shè)臵。 潔凈區(qū)入口處設(shè)臵氣閘室（緩沖室）或噴淋室。其凈化程序圖： ②不可滅菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入 10,000 級(jí)潔凈區(qū)，必須經(jīng)物凈系統(tǒng) 包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對(duì)其外包裝進(jìn)行凈化處理、消毒后，經(jīng)出入門聯(lián)鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次消毒外包裝，然后進(jìn)入備料室待用。若采用氣閘室，氣閘室的出入門要聯(lián)鎖，防止同時(shí)開啟。 、工作臺(tái)應(yīng)使用便于去污的材料。潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無(wú)裂縫、 接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒脫落、防霉、防靜電、避免眩光并能耐受清洗和消毒。 ⑷若采用輕質(zhì)吊頂做技術(shù)夾層，必要時(shí)夾層內(nèi)應(yīng)設(shè)臵檢修走道。潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口以其他公用設(shè)施在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位。主要工作室的照度宜為 300 勒克斯，對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)臵局部照明。熒光燈的發(fā)光效率為白熾燈的 3～ 4 倍。 ①設(shè)臵帶自充電電池的應(yīng)急燈（平時(shí)由正常電源持續(xù)充電，事故時(shí)，蓄電池電源自動(dòng)接通），布臵在疏通通道安全出口的標(biāo)志箱內(nèi)。 ④潔凈區(qū)內(nèi)各類電氣裝臵應(yīng)可靠接地。 ⑥潔凈室內(nèi)應(yīng)設(shè)報(bào)警裝臵。 3. 潔凈區(qū)內(nèi)的管道外表面應(yīng)采取防結(jié)露措施。管道配件應(yīng)采用與管道相應(yīng)的材料。如必須通過(guò)時(shí)，豎管上下不得設(shè)臵檢查口。地漏應(yīng)選用不易腐蝕，不易磨損的材質(zhì)。 不合格品區(qū)、退回產(chǎn)品均有有效隔離措施和明顯的識(shí)別標(biāo)志。 3. 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥。菌毒種的驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管、使用、銷毀應(yīng)執(zhí)行國(guó)家有關(guān)醫(yī)學(xué)微生物菌種保管的規(guī)定。 ⑵中心化驗(yàn)室應(yīng)設(shè)臵有標(biāo)化室、化驗(yàn)室、儀 器室、微生物限度檢定室、留樣觀察 ,中藥企業(yè)還應(yīng)設(shè)有中藥標(biāo)本室。 ⑸各類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生的有害、高溫、高濕氣體也需要及時(shí)排除，以保證生產(chǎn)人員的健康，保證生產(chǎn)不受影響，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 因此藥品生產(chǎn)潔凈廠房的空氣處理系統(tǒng)即凈化空調(diào)系統(tǒng)必須具備通（排）風(fēng)、除塵、調(diào)節(jié)溫度和濕度的功能。主要是人體把外界的塵粒入 ,人體本身散發(fā)大量的皮屑、衣服也帶進(jìn)塵粒。人體亦散發(fā)熱量和水汽。無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在 18℃～ 26℃，相對(duì)濕度控制在 45℃～ 65℃。 第 14 頁(yè) 共 171 頁(yè) 1. 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別的及其適用范圍 （區(qū)）的空氣潔凈度級(jí)別分四級(jí)： 100 級(jí)、 10,000 級(jí)、 100,000 級(jí)和 300,000 級(jí)。 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí) 別表 表 3－ 1 潔凈度級(jí)別 塵粒最大允許數(shù)／立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ 5μm 浮游菌／立方米 沉降菌／皿 100 級(jí) 3,500 0 5 1 10,000 級(jí) 350,000 2,000 100 3 100,000 級(jí) 3,500,000 20,000 500 10 300,000 級(jí) 10,500,000 60,000 15 藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求表 表 3－ 2 空氣潔凈級(jí)別 適用的藥品生產(chǎn)工序 100 級(jí)或10,000 級(jí)背景下局部100 級(jí) 大容量注射劑（≥ 50 毫升）的 灌封。 續(xù)表： 第 15 頁(yè) 共 171 頁(yè) 10,000 級(jí) 最終滅菌的無(wú)菌藥品生產(chǎn)：注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000 級(jí) 最終滅菌藥品注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 二、凈化空調(diào)工程 3. 自然界空氣中含有大量灰塵，對(duì)潔凈室（區(qū)）的生產(chǎn)很不利，為了達(dá)到潔凈室（區(qū)）對(duì)空氣潔凈度級(jí)別的要求，必須對(duì)空氣進(jìn)行凈化處理。 一 般潔凈室的潔凈度采用計(jì)數(shù)濃度。 大氣含塵數(shù)量表 表 3－ 3 地 點(diǎn) 浮游塵粒數(shù)量≥ （粒／ L） 農(nóng) 村 (～ ) 105 城 市 (～ ) 105 工業(yè)中心 (～ ) 105 大氣塵的粒徑分布情況見(jiàn)表 3－ 4，按實(shí)測(cè)分布規(guī)律，在各地基本相同。 ②干式纖維過(guò)濾器濾塵機(jī)理 過(guò)濾器篩濾 比濾材孔徑大的塵粒，使空氣凈化。 1. 過(guò)濾器的過(guò)濾效率是指在額定風(fēng)量下，過(guò)濾器進(jìn)、出口空氣含塵濃度之差與過(guò)濾器進(jìn) 口空氣含塵濃度之比的百分?jǐn)?shù)。需更換時(shí)的阻力為終阻力。 某過(guò)濾器的額定風(fēng)量即為該過(guò)濾器的面速。 亞高效空氣過(guò)濾器的形式常見(jiàn)的有分隔板式、管式、袋式三種。 亞高效過(guò)濾器 ＜ 1 90～ ≤ 150 過(guò)氯纖維濾布，聚丙烯纖維濾、玻璃纖維濾紙 、棉短纖維濾紙 用于空氣潔凈度級(jí)別在100,000 級(jí)或低于100,000 級(jí)的潔凈室；用于自凈器潔凈屏等。 凈化空調(diào)系統(tǒng)是在空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)中加入空氣凈化設(shè)施而成。 ⑵凈化空調(diào)系統(tǒng)的分類 ①按送風(fēng)方式分類有集中式、半集中式和分散式三種凈化空調(diào)系統(tǒng)。 現(xiàn)在大型的空調(diào)器是由專業(yè)化工廠分段制作，到現(xiàn)場(chǎng)組裝的?？照{(diào)房間使用各自的空調(diào)機(jī)組。在排出過(guò)程中處理到符合排放標(biāo)準(zhǔn)。 制藥工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一般比較大，潔凈廠房面積也較大，較多選用集中空調(diào)。 產(chǎn)生大量粉塵，有毒害粉塵，有毒害的氣、汽和大量濕、熱氣體的潔凈室，一般采用集中送風(fēng)，局部排風(fēng)或全排風(fēng)系統(tǒng)。 ⑴以主生產(chǎn)區(qū)域、輔助性區(qū)域劃分； ⑵以不同劑型區(qū)域劃分； ⑶以防火、防爆、產(chǎn)生巨毒有害物質(zhì)區(qū)域劃分； ⑷以不同潔凈度級(jí)別區(qū)域劃分； ⑸以運(yùn)行班次和使用時(shí)間不同的區(qū)域劃分； ⑹特殊藥物的空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)符合《規(guī)范》要求。因而潔凈室有亂流潔凈室、垂直層流潔凈室和水平層流潔凈室。 氣流組織送風(fēng)、回風(fēng)的形式常用的有：上送下回、上送上回、側(cè)送側(cè)回。 全孔板頂送風(fēng)速小，氣流分布均勻，可達(dá)到 1,000 級(jí)潔凈度。 ⑶高效過(guò)濾器風(fēng)口頂送 高效過(guò)濾器布臵在送風(fēng)口，一般帶擴(kuò)散板，可獲得 1,000 級(jí)到 10,000 級(jí)潔凈度，是一種常用的氣流組織形式。 各 種亂流氣流組織示意圖見(jiàn)圖 3－ 12。 ⑴垂直層流潔凈室 垂直層流潔凈頂棚布滿高效過(guò)濾器，地面布滿格棚地板。 第 27 頁(yè) 共 171 頁(yè) 垂直層流層以合適的氣流流速控制多方位污染和滿足適當(dāng)?shù)淖詢魰r(shí)間。 全頂棚送風(fēng)，兩側(cè)墻下部回風(fēng)的垂直 層流潔凈室亦常被采用。 面積≥40％） 主 要 回 風(fēng) 方 式 布回風(fēng)口 柵地面回風(fēng) 布回風(fēng)口 墻局部布臵回風(fēng)口 風(fēng)口 直回風(fēng)。氣流通過(guò)高效過(guò)濾器達(dá)到潔凈，并沿水平方向以層流狀態(tài)勻速流過(guò)工作區(qū)，帶走工作區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)回風(fēng)墻進(jìn)入回風(fēng)靜壓箱。 100 級(jí)水平層流潔凈室送風(fēng)量＝潔凈室斷面面積 亂流（非單向流）潔凈室送風(fēng)量＝潔凈室容積 換氣次數(shù)。 10％，平行流潔凈室總送風(fēng)量的 2％； ； 風(fēng)量不少于 40m3。正壓風(fēng)量可用縫隙法或換氣次數(shù)法確定。但在系統(tǒng)的運(yùn)行中隨著時(shí)間的推移，因過(guò)濾器積塵阻力增加，門與傳遞窗開、關(guān)，工藝排風(fēng)的變化等因素的影響，原先調(diào)定的正壓值是會(huì)變的。 降低凈化空調(diào)系統(tǒng)噪聲的常用措施： 1. 通風(fēng)機(jī)是空調(diào)系統(tǒng)的主要噪聲源，應(yīng)選用低速后傾式葉片低噪聲的離心式通風(fēng)機(jī)； 2. 風(fēng)管內(nèi)風(fēng)速不宜過(guò)大，根據(jù)潔凈內(nèi)噪聲級(jí)的要求風(fēng)管內(nèi)風(fēng)速宜按下列規(guī)定選用： 總風(fēng)管為 6～ 8m/s 無(wú)送、回風(fēng)口的支風(fēng)管為 6～ 8m/s 有送、回風(fēng)口的支風(fēng)管為 3～ 6m/s 送回風(fēng)口的風(fēng)速也應(yīng)加以限制，以控制風(fēng)口噪聲。 七、凈化空調(diào)系統(tǒng)中還應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題 ，還應(yīng)采取相對(duì)負(fù)壓措施。 1.