【正文】 39。 （ 4）二環(huán)己基碳二亞胺（ DCC）及其類似物為脫水劑 DCC（ Dicyclohexylcarbodiimide,9）是一個(gè)良好的?；撍畡２捎秒x子交換樹脂為催化劑的 優(yōu)點(diǎn) 主要有：反應(yīng)速度快，反應(yīng)條件溫和，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。質(zhì)子酸催化的最大優(yōu)點(diǎn)是簡單，但對于位阻大的酸及叔醇易脫水。 （ 1）質(zhì)子酸 主要有濃硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體等無機(jī)酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。 R C O O H R 39。 （ 2）伯醇中的芐醇、烯丙醇雖然不是叔醇，但由于易于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，所以也表現(xiàn)出與叔醇相類似的性質(zhì)。 ? 本章內(nèi)容以及教學(xué)目標(biāo) : 1．氧原子上的?；磻?yīng) 2．氮原子上的酰化反應(yīng) 3．碳原子上的?；磻?yīng) 掌握不同?；瘎┑姆磻?yīng)特點(diǎn)、主要影響因素及其在藥物合成中的應(yīng)用。第三章 酰化反應(yīng) ? 在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆磻?yīng)稱為?；磻?yīng)。 第一節(jié) :氧原子上的?；磻?yīng) 定義：氧原子上的酰化反應(yīng)是指醇或酚分子中的羥基氫原子被?；〈甚サ姆磻?yīng)，因此又叫酯化反應(yīng)。 （ 3）酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧原子的親核性降低，其?；却茧y。 O H R C O O R 39。 N O 2 C O O H C 2 H 5 O H ( 過 量 ) / c o n c . H 2 S O 4回 流 , 1 . 5 hN O 2 C O O C 2 H 5H O O C C H 2 C H 2 C H C O O HN H 2R O H / H B F 4 / N a 2 S O 42 5 ~ 6 0R O O C C H 2 C H 2 C H C O O RN H 2( 3 4 ~ 9 4 % )① 濃硫酸由于具有較好的催化活性及吸水性，因而其應(yīng)用最為廣泛。 ( 8 )H C lC l O C H2 C O O C H 2 C H 2 N M e 2H C l ( g a s )C l O C H 2 C O O C H 2 C H 2 N M e 2,間 二 甲 苯 帶 水H O C H 2 C H 2 N M e 2 / T s O HC l O C H 2 C O O HHHO HC H 2 C O O H T S O H / P h H, 1 0 m i n( 9 7 % )HHOO（ 2） Lewis酸 常用的 Lewis酸催化劑有 BF AlCl ZnCl2及硅膠等。 C H 3 C O O H C H 3 O H R S O 3 H / C a S O 41 0 m i n C H 3 C O O C H 3 ( 9 4 % )C H 2 O HC H 3 C O O HR S O 3 HC H 2 O C O C H 3 如醋酸甲酯的制備，在離子交換樹脂及硫酸鈣干燥劑存在下，反應(yīng)僅 10分鐘，收率即可達(dá) 94%。它在過量酸或有機(jī)堿催化下進(jìn)行，首先與羧酸作用產(chǎn)生具有較大?；钚缘闹虚g體（ 10）與酸酐，中間體（ 10）及酸酐與醇作用生成酯。R C OOR 39。 ①對于醇或酚，其羥基的親核性越強(qiáng)、位阻越 小，反應(yīng)越容易。當(dāng)羧基的對位有吸電子基時(shí)反應(yīng)活性相對增大。 （ 2）蒸餾除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯（ 12）的合成即采用直接加熱，把水（連同少量戊酸）蒸出使反應(yīng)完全。 ? 如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體（ 11）及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等的合成。 ? 例如， ? （ 1）在對乙酰氨基酚 [又稱撲熱息痛， Acetaminophen, Paracetamol,（ 13） ]的合成 ( 1 3 )1 4 8H 2 ON H A cH OA c O H ( 過 量 ）N H 2H O（ 2）甾體化合物（ 14）的分子中有兩個(gè)仲羥基，根據(jù)兩個(gè)羥基所處的位置不同、活性不同，利用甲酸為?；噭?，選擇適當(dāng)?shù)臈l件實(shí)現(xiàn)選擇性?；?。 39。 O HR C O O HR 39。 39。 C O O R 39。R 39。 39。 E t 2 O O C C O O E t 2 t B u O H E t O N a C O OB u O O C B u tt/ E t O H? （ 2）催化劑 酯的醇解反應(yīng)可以用酸或堿來催化， – 常用的酸催化劑有硫酸、對甲苯磺酸等質(zhì)子酸，或 Lewis酸； – 堿性催化劑常用醇鈉或其他的醇鹽，有時(shí)也可用胺類。 注意事項(xiàng)：酯交換反應(yīng)需要在無水條件下進(jìn)行，否則，反應(yīng)生成的酯會發(fā)生水解，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。 ? 如抗膽堿藥溴美噴酯［（寧胃適， Mepenzolate Bromide （ 16）］的制備 ( 1 6 )( 7 7 % )B rP h 2 CO HC O ONC H 3 C H 3C H3B rNC H 3P h 2 CO HC O O4 5 m i n,6 0 ~ 8 0E t O N aNH OC H 3P h 2 CO HC O O E t4．活性酯及其應(yīng)用 ? 為了增加酯的?；芰Γ瑪U(kuò)大其應(yīng)用范圍，近年來開發(fā)了許多酰化能力比較強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎３Ｓ玫幕钚怎ビ幸韵聨追N。 ( R C O O A r ) R C O O H主要影響因素 ? （ 1）催化劑 ? ① 常用的酸性催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、對甲苯磺酸等；堿性催化劑有吡啶、三乙胺、喹啉、 N， N二甲基苯胺等胺類，以及無水醋酸鈉。 ( 2 3 )A c 2 O / T s O HOO A cC C HOO HC C H回 流M eO HA c 2 O / E t 3 NM eO A c( 8 6 % )回 流? ② 對于位阻較大的醇可采用對二甲氨基吡啶（ DMPA）、4吡咯烷基吡啶（ PPY）等為催化劑，因?yàn)檫@些催化劑所形成的活性中間體更穩(wěn)定，其催化效果比吡啶或叔胺好。常用的溶劑有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。 ? 常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，由于大分子的酸酐不易制備，所以在應(yīng)用上有其局限性。 ? 例如： C O O Ht B u O H( C F 3 C O ) 2 OC O O B u t( 9 5 % )H O C H 2 ( C H O H ) 4 C H 2 O H A c O HC H 2 O A cC H O A cC H 2 O A c( ) 4( C F 3 C O ) 2 O ( 8 0 % )D 甘 露 糖 醇? 此法在一些有位阻的羧酸和酚的反應(yīng)中也得到了較好的應(yīng)用。后者中間產(chǎn)物不用分離出來，兩步可以在同一反應(yīng)器中、同種溶劑作用下進(jìn)行，這樣的操作方法稱為“一勺燴”工藝，特點(diǎn)是操作簡便。 O HR C O O R 39。用羧酸或其衍生物為?；噭┻M(jìn)行酰化反應(yīng)時(shí)，首先是胺分子中氮原子對酰化試劑的羰基碳原子進(jìn)行親核加成，中間經(jīng)歷一個(gè)四面體的過渡態(tài)，然后脫去離去基團(tuán)得酰胺。OR C LON R 39。 R 39。即氨基氮原子上電子云密度越高，堿性越強(qiáng)，空間位阻越小，反應(yīng)活性越大。用羧酸的 N?；且粋€(gè)可逆過程，首先生成銨鹽，然后脫水生成酰胺，其過程如下 ： ? 與所有的可逆反應(yīng)類似，為了加快反應(yīng)促使平衡向生成物的方向移動，則需要加入催化劑，并不斷蒸出生成的水。 H 2 O? 對于活性較強(qiáng)的胺類，為了加速反應(yīng)，可加入少量的強(qiáng)酸作催化劑。常用的此類縮合劑有 DCC、DIC（ Diisopropyl Carbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。酯基中離去基團(tuán)（ RˊO— ）越穩(wěn)定，則活性越高，反應(yīng)容易進(jìn)行，所以羧酸酚酯活性高，而當(dāng)芳環(huán)上含有吸電子取代基時(shí)，活性更高，而羧酸叔丁醇酯則難反應(yīng)。 ONH 3 CC O O C H 3 N H 3 ( 過 量 ) 3 0 ~ 3 5 , 2 hONH 3 CC O N H 2( )返回本節(jié) ? 磺胺早在 1908年就作為偶氮染料的中間體合成出來。為了擴(kuò)大磺胺抗菌譜和增強(qiáng)其抗菌活性，歐美各國的科學(xué)家對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多方面的改造，合成了數(shù)以千計(jì)的磺胺化合物（據(jù) 1945年統(tǒng)計(jì)，達(dá) 5000多種），從中篩選出 3