【正文】 使胰島素分泌與生理模式不盡相符 ?UKPDS證實(shí)，嚴(yán)格控制血糖 2年后， ?細(xì)胞功能仍逐年減退 ?SU導(dǎo)致肥胖和低血糖 ?肝腎功能減退者應(yīng)用受限 輕度 2型糖尿病 *磺脲類可能加重或引發(fā)低血糖，因此這類藥物的使用應(yīng)當(dāng)保守。 26:S33–S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2022。 UKPDS提示 HbA1c每下降 1% 微血管并發(fā)癥下降 35% Correlation of HbA1c concentration with rates of diabetic plications Adjusted for age, sex and ethnic group。 45:S23–S28. 2Petzoldt R, et al. Diabetes 2022。 ? 需要胰島素治療的病人，也不是都需要強(qiáng)化治療。 291:335342 *Patients achieving goals for HbA1c, blood pressure and total cholesterol Patients achieving goals for HbA1c blood pressure and total cholesterol in NHANES III (1988–1994) versus NHANES (1999–2022) 5% 34% 29% 44% 7% 48% 36% 37% 0 10 20 30 40 50 60 Patients achieving goals (%) NHANES III (1988–1994) NHANES (1999–2022) HbA1c % BP 130/80 mmHg Total cholesterol 200 mg/dl Good control* ??? 為什么血糖達(dá)標(biāo)率那么低？ Patients achieving treatment goals in the Steno2 Study 01020304050607080Patients (%)強(qiáng)化治療 傳統(tǒng)治療HbA1c % TC 175 mg/dl TG 150 mg/dl Systolic BP 130 mmHg Diastolic BP 80 mmHg Mean followup = years 15% 3% 72% 22% 58% 46% 46% 19% 72% 60% Gaede MD, et al. New Engl J Med 2022。40(suppl):S21S25. 169。肝臟、腎臟和周圍組 織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為 6:3:2 胰島素的生物活性 ? 胰島素是一種合成性激素 ? 促進(jìn)： – 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 – 氨基酸、脂肪酸、 K+、 Mg++進(jìn)入細(xì)胞 – 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成 ?抑制 – 糖原分解 – 糖異生 – 脂肪或蛋白質(zhì)分解 – 酮體產(chǎn)生 生理狀態(tài)下葡萄糖刺激 胰島素釋放的模式 葡萄糖 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２ 葡萄糖 葡萄糖激酶 G6P 代謝 信號(hào) ATP ADP K+ATP 去極化 鈣內(nèi)流 胰島素分泌 分泌顆粒 鈣內(nèi)流 胰島素 受體 胰島素刺激合成 GLUT 4轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞 細(xì)胞核內(nèi)合成 細(xì)胞膜 葡萄糖 GLUT 4的 功能 GLUT4 胰島素 胰島素抵抗 肝糖生成 內(nèi)源性胰島素 餐后血糖 空腹血糖 內(nèi)源性胰島素 IGT ? 4 —7 年 ? “診斷糖尿病” Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2022 顯性糖尿病 糖尿病的自然病程 微血管 胰島素抵抗是 2型糖尿病的根本病因，并貫穿于疾病的始終。 – 氨基酸：能增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用 。 ? 神經(jīng)系統(tǒng) – 植物神經(jīng)系統(tǒng)： 交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(jīng) (迷走神經(jīng) )興奮時(shí)，如餐后血糖 升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降 – 中樞神經(jīng) – 神經(jīng)肽 ? 內(nèi)分泌激素 – 胰島激素：胰島素、胰升血糖素、生長(zhǎng)抑素； – 胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽； – 其它升糖激素：生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等 ? 藥物：如離子通道活性劑 – 鉀離子通道激動(dòng)劑：如多種降壓藥、長(zhǎng)壓定、利尿劑 – 鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥； – 鈣離子通道激動(dòng)劑 – 鈣離子通道阻滯劑：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等 影響胰島素釋放的因素 II ? 其它： – 饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少 – 運(yùn)動(dòng)：使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少； – 年齡：衰老使胰島 B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。在糖尿病診斷之前數(shù)年，就已經(jīng)出現(xiàn)了胰島素抵抗。1999 PPS 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 0 20 40 60 80 100 診斷時(shí)間 (年 ) 8 10 12 6 7 8 9 HbA1c(%) 0 ?細(xì)胞功能 % 4 2 0 2 4 6 診斷時(shí)間 (年 ) 8 10 12 6 7 8 0 β細(xì)胞功能 HbA1c 50% 在 2型糖尿病中，胰島素抵抗和 ?細(xì)胞功能障礙 導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常 胰腺 ?細(xì)胞 胰島素抵抗 高血糖 胰島 ?細(xì)胞去顆?；? 減少胰島素含量 脂肪組織 降低 GLUT4活性 減少葡萄糖活性， 脂溶解增加 + 血漿胰島素低 增加葡萄糖生成 血漿 FFA TG TG 抵抗 素 TNF? 僅僅 1/3糖尿病患者 HbA1c達(dá)標(biāo) % ? % % ? % NHANES 1999–2022 (US)1 CODE2 (Europe)2 1Saydah SH et al. JAMA 2022。 348:383–393 ??? 糖尿病治療失敗的原因 ? 胰島素應(yīng)用不足是其中主要原因之一 ? 醫(yī)生對(duì)病人的 β細(xì)胞功能缺陷估計(jì)不足 ? 盲目使用促使胰島 β細(xì)胞衰竭的藥物 ? 應(yīng)該應(yīng)用胰島素的沒(méi)有使用 ? 應(yīng)用胰島素的沒(méi)有按照規(guī)則使用 ? 病人對(duì)于使用胰島素存在誤區(qū) 美國(guó)胰島素的使用情況 ? 50％以上的 1型糖尿病病人每天注射胰島素僅僅 1～ 2次，而不是每天 3～ 4次 ? 更多的 2型糖尿病病人應(yīng)該使用胰島素的沒(méi)有使用胰島素 ? 應(yīng)用胰島素的病人每天多數(shù)是 1次 NPH，忽略了補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的重要性 我國(guó)胰島素的使用情況 ? 胰島素的使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó) ? 醫(yī)生對(duì)于首診的 2型糖尿病病人多使用口服降糖藥物。 胰島素泵 －基礎(chǔ)胰島素的重要 ? 持續(xù)性皮下胰島素輸注 (CSII) 可根據(jù)血糖變化規(guī)律個(gè)體化地設(shè)定一個(gè)持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量和餐前大劑量 ? 人工胰腺 一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置 .通過(guò)植入的葡萄糖感受器隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化 ,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素 細(xì)胞功能和基因復(fù)制 受細(xì)胞表面受體和核受體控制 Ca2+ 核受體 胰 高血糖素 GPCRs 循環(huán)激素 和配體 細(xì)胞原配體 Hyperglycaemia (glucose toxicity) * FFA = free fatty acids ?cell Insulin Resistance Factors that may drive the progressive decline of ?cel