【正文】 鄭少雄 Tel:13207686768 Email: Tel:13207686768 糖尿病的胰島素治療 Insulin treatment of the Diabetes Mellitus State of the Art 我國內(nèi)分泌和代謝病的先驅(qū)和奠基者 國際著名的內(nèi)分泌和鈣磷代謝學(xué)者、北京協(xié)和醫(yī)院第一個(gè)中國籍教授 劉士豪 教授 鈣磷代謝之父、中國內(nèi)分泌學(xué)先驅(qū)和奠基人、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會首屆主任委員、天津醫(yī)科大學(xué)和天津市內(nèi)分泌研究所創(chuàng)始人 朱憲彝教授 歷史的回顧 胰島素的發(fā)展史 在狗身上的實(shí)驗(yàn) ? 1921年 7月 30日給糖尿病狗注射了胰腺提物 ? 血糖水平有明顯下降 ? 1921年 12月底 James B. Collip加入了研究小組，改進(jìn)了堤取和提純的方法 歷史上第一位 接受胰島素注射的患者 ? 14歲的男孩，處于死亡邊緣 ? 1922年 1月 1日接受胰島素注射 注射部位形成膿腫 ? 1月 23日再次接受 Collip提取的胰島素注射 血糖正常，尿糖及尿酮體消失 ? 生存到 27歲 Leonard Thompson 胰島素結(jié)構(gòu) ? 胰島素是由 51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素 ? 分子量為 5734道爾頓 ? A鏈： 21氨基酸； B鏈： 30氨基酸 ? 酸性，等電點(diǎn)為 ? 不同物種的胰島素，氨基酸組成不同 胰島素的結(jié)構(gòu) S S A鏈 B鏈 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S 不同物種胰島素氨基酸組成上的差別 B30 A8 A10 人胰島素 蘇氨酸 蘇氨酸 異亮氨酸 豬胰島素 丙氨酸 蘇氨酸 異亮氨酸 牛胰島素 丙氨酸 丙氨酸 纈氨酸 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S 人胰島素生產(chǎn)的歷史 生產(chǎn)年代 技術(shù) 發(fā)明的科學(xué)家 1963年 從人尸體胰腺中提取 Mirdky等 1974年 從氨基酸中化學(xué)合成 Sieber等 19791981年 通過 DNA技術(shù)生物合成 Goeddel等及 Chance等 1980年 通過豬胰島素的酶置換 Markussen 胰島素的生物合成 胰島素 結(jié)構(gòu)基因 MRNA 前 胰島素原 翻譯 核糖體 胰島素原 (86個(gè)氨基酸 ) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 折疊 鋅 胰島素 原六聚體 鋅 胰島素六聚體 C肽 (31個(gè)氨基酸 ) 酶 高爾基體 儲存在同一個(gè)分泌顆粒中， 總儲存量為 300U 酶 胰島素的分泌 ? 通過細(xì)胞排粒作用，釋放入血液 ? 基礎(chǔ)分泌量： 24U，進(jìn)餐刺激： 24U ? Ca++增加微管微絲活動，加速 ?細(xì)胞顆粒的移動 ? ?細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的 胰島細(xì)胞的種類 細(xì)胞種類 (主要類型 ) 約占胰島細(xì)胞 總數(shù)的 % 分泌物 A細(xì)胞 (?) 20% 胰 高血糖素 B細(xì)胞 (?) 75% 胰島胰、 C肽及胰島素原 D細(xì)胞 (?) 35% 生長抑素及小量胃泌素 F細(xì)胞 (PP) 2% 胰多肽 胰島素的分泌時(shí)相 ? 第一時(shí)相：快速分泌相 – ?細(xì)胞接受葡萄糖刺激 ,在 后 ,出現(xiàn)快速分泌峰 ,持續(xù) 510分鐘后減弱 ? 第二時(shí)相：延遲分泌相 – 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰 ,其 峰值位于刺激后 30分鐘左右 ? 第三時(shí)相：對葡萄糖失敏期 – 延遲分泌相后自發(fā)出現(xiàn)的對葡萄糖反應(yīng)性下 降、胰島素分泌減少的階段，但對其他刺激 物仍有反應(yīng) 胰島素分泌時(shí)相的相關(guān)因素 ? 由不同的 ?細(xì)胞分泌 ? 由不同部位的 ?細(xì)胞分泌 ? 存在兩種不同的分泌機(jī)制 ? 葡萄糖刺激 2 影響胰島素釋放的因素 I ? 營養(yǎng)物 – 葡萄糖：有效刺激閾濃度： 4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反應(yīng)濃度范圍： (100300mg/dL)。 – 氨基酸：能增強(qiáng)葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用 。 ? 神經(jīng)系統(tǒng) – 植物神經(jīng)系統(tǒng)： 交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(jīng) (迷走神經(jīng) )興奮時(shí)，如餐后血糖 升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降 – 中樞神經(jīng) – 神經(jīng)肽 ? 內(nèi)分泌激素 – 胰島激素：胰島素、胰升血糖素、生長抑素； – 胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽； – 其它升糖激素：生長激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等 ? 藥物：如離子通道活性劑 – 鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑 – 鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥； – 鈣離子通道激動劑 – 鈣離子通道阻滯劑：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等 影響胰島素釋放的因素 II ? 其它： – 饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少 – 運(yùn)動：使外周組織對胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少； – 年齡：衰老使胰島 B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。 影響胰島素釋放的因素 III 胰島素的代謝與分解 ? 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合， 這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時(shí)間延長。 ? 胰島素的循環(huán)半衰期是 45分鐘 ? 胰島素主要在肝臟和腎臟清除，流經(jīng)肝臟的胰島素 約 40%被提取并被代謝分解。肝臟、腎臟和周圍組 織對胰島素的代謝清除率比約為 6:3:2 胰島素的生物活性 ? 胰島素是一種合成性激素 ? 促進(jìn)： – 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 – 氨基酸、脂肪酸、 K+、 Mg++進(jìn)入細(xì)胞 – 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成 ?抑制 – 糖原分解 – 糖異生 – 脂肪或蛋白質(zhì)分解 – 酮體產(chǎn)生 生理狀態(tài)下葡萄糖刺激 胰島素釋放的模式 葡萄糖 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２ 葡萄糖 葡萄糖激酶 G6P 代謝 信號 ATP ADP K+ATP 去極化 鈣內(nèi)流 胰島素分泌 分泌顆粒 鈣內(nèi)流 胰島素 受體 胰島素刺激合成 GLUT 4轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞 細(xì)胞核內(nèi)合成 細(xì)胞膜 葡萄糖 GLUT 4的 功能 GLUT4 胰島素 胰島素抵抗 肝糖生成 內(nèi)源性胰島素 餐后血糖 空腹血糖 內(nèi)源性胰島素 IGT