【正文】 終導(dǎo)致死亡 ? 多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑 ? （藥物本身為 AChE催化反應(yīng)的底物） ? 可逆：酶的復(fù)能較慢 ? 不可逆：酶的復(fù)能非常緩慢，可長時(shí)間抑制膽堿酯酶活性 – 藥物比乙酰膽堿對的親合力更高，但卻不是酶促反應(yīng)的底物，只是抑制乙酰膽堿與酶的作用（競爭抑制）。 ?膽堿酯酶抑制劑 新型抗膽堿酯酶藥 現(xiàn)有的在臨床使用的膽堿酯酶抑制劑： ?他克林（ T acirne)。 ?美曲磷酯（ Metrifonate） 新 AChE抑制劑 抗老年癡呆藥 NOOO H. H B r加 蘭 他 敏G a la n t a m in e雷 沃 斯 的 明R i v a s t i g m i n eNONONN H 2他 克 林T a c rin eNOOO多 萘 培 齊D o n e p e z i l 第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs 膽堿受體拮抗劑 ? 作用 ? 阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用 ? 治療 ? 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài) ? 分類 ? 藥物的作用部位 及 亞型的選擇性 ?M膽堿受體拮抗劑 ?神經(jīng)節(jié)阻斷劑（ N1) ?神經(jīng)肌肉阻斷劑 (N2) M膽堿受體拮抗劑 ? 可逆性 阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的 M受體 ? 抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液） ? 散大瞳孔 ? 加速心律 ? 松弛支氣管和胃腸道平滑肌等 ?治療 ? ?消化性潰瘍 ? ?散瞳 ? ?平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等 神經(jīng)節(jié)阻斷劑 ? 在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1 膽堿受體 – 穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞 – 主要呈現(xiàn)降低血壓的作用 ? 用于治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”） 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ? 與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的 N2 受體結(jié)合 ? 阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞 ? 表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用 （ 肌肉松弛藥 ） ? 臨床用作 麻醉輔助藥 硫酸阿托品 ? Atropine Sulphate . H 2 S O 4 . H 2 ONOO HO2內(nèi)型（ ?） ?（羥甲基） 苯乙酸 8甲基 8氮雜二環(huán) [3， 2， 1]3辛醇酯 硫酸鹽水合物 歷史 ? 歷史悠久的藥物（毒物） – 顛茄 (Atropa belladonna L.) – 曼陀羅 (Datura stramonium L.) – 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger) ? 1831年 分離 ? 1880年 闡明結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 莨菪烷（ Tropane） 骨架 莨菪醇的 構(gòu)象 NO H***NOO HOH OO HO*? 3α 位羥基為莨菪醇（托品）（ endo) ? 3β 位羥基為偽莨菪醇 (exo) ? 手性碳 : C C3和 C5 內(nèi)消旋 而無旋光性 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Atropine(阿托品 )來源 ? 制備 – 經(jīng)提取法或全合成法 ? 目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取 – 得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得 NOO HONOO HO ? Atropine堿性 – Kb ， pKa (HB+) ?在水溶液中能使酚酞呈紅色 – 硫酸 阿托品水溶液呈中性反應(yīng) NOO HO理化性質(zhì) ? Atropine水解性 ? 堿性時(shí)易水解 ?成莨菪醇和消旋莨菪酸 ?遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解 ? 酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定 ?pH ～ 最穩(wěn)定 NOO HONO H+ H OO HOH 2 O理化性質(zhì) 鑒別反應(yīng) 1. Vitali反應(yīng) 2. 重鉻酸鉀氧化 3. 生物堿顯色劑 NOO HOVitali反應(yīng) ? 莨菪酸 的特征反應(yīng) ? 初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失 H O O HOH O O HON O 2O 2 NN O 2H O O HON O 2O 2 NNH O OH O O KON O 2O 2 NNK O OH N O 3 K O HC 2 H 5 O HK O H 作用 臨床用于 （膽堿酯酶抑制劑）中毒等 Atropine的缺點(diǎn) ? 藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng) 對 Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo) ? 尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低 ? 具有新適應(yīng)癥的 合成抗膽堿藥 ? Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造 存在問題 – 具有外周及中樞 M膽堿受體拮抗作用 – 對 M1和 M2受體都有作用 做成 季銨鹽 后優(yōu)點(diǎn) – 難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用 NOO HOR = C H 3 溴 甲 阿 托 品 　 A t r o p i n e M e t h o b r o m i d eR = C H ( C H 3 ) 2 異 丙 托 溴 銨 　 I p r a t r o p i u m B r o m i d e后 馬 托 品H o m a t r o p i n eN+ROO HO. B rNOO HO 結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系 ? 極性與血腦屏障 – 氧橋 → 親脂性 ↑ → 中樞作用 ↑ – 羥基 → 極性 ↑ → 中樞作用 ↓ ? 中樞作用 – 東莨菪堿 〉 Atropine 〉 山莨菪堿 NOOOO HNOO HOH ONOO HO 合成 M膽堿受體拮抗劑 ? 溴丙胺太林 – Propantheline Bromide – 又名普魯本辛（ Probanthine） OO ON+. B rNmethylN(1Methylethyl)N[2[(9Hxanthen9ylcarbonyl)oxy]ethyl]2propanamninium bromide 呫噸 ((夾 )氧雜蒽 ) O9 H X a n t h e n e123549 非酯鍵的抗膽堿藥 ? 屬于中樞抗膽堿藥 – 因親脂性較大，易進(jìn)入中樞 – 用于抗震顫麻痹 ON奧芬那君 NO H苯海索 NO H丙環(huán)定 NO H比哌立登 合成抗膽堿藥的發(fā)展方向 ? 尋找對 M受體亞型有 選擇性 的藥物 – 哌侖西平 和 替侖西平 ?選擇性拮抗胃腸道 M1受體 ?而對平滑肌、心肌、唾液腺等的 M受體親和力低 HNNOOSNNNNHNNOO N膽堿受體拮抗劑 ? 神經(jīng)節(jié) N1受體阻斷劑 （心血管藥物） ? 神經(jīng)肌肉接頭處 N2受體阻斷劑 （肌肉松弛藥） ? 中樞性肌松藥 ?氯唑沙宗 ? 外周性肌松藥 ? 去極化型（ depolarizing） ? 非去極化型（ nondepolarizing） ? 非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控，比較安全 ? 臨床用肌松藥多為非去極化型 ONHOC l 去極化型肌松藥 ? 氯琥珀膽堿 – （ Suxamethonium Chloride） – 由于起效快，且易被膽堿酯酶水解失活，故作用持續(xù)時(shí)間短，約維持 2min，易于控制 – 適用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣 N +OON +OOC l C l 非去極化型肌松藥 右旋氯筒箭毒堿 ? dTubocurarine Chloride N + C l HOOO HOH OC lN+OHab? 第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng) – 曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等 – 因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用 ? 注射液多用于腹部外科手術(shù) – 應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備 – 重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用 構(gòu)效關(guān)系分析 ? 氯化筒箭毒堿分子中雙季銨結(jié)構(gòu)是肌松作用的顯效結(jié)構(gòu) ? 兩 季銨氮 原子之間距離 對肌松作用影響很大 ? X ( C H 3 ) 3 N ( C H 2 ) n N ( C H 3 ) 3 Xn = 9 1 2 X : B r , C ln12時(shí)箭毒作用減弱 ， n5時(shí)，與乙酰膽堿相當(dāng) ? 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) – 分子內(nèi)對稱的 雙季銨 結(jié)構(gòu) – 季銨氮原子的 β位上有吸電子基團(tuán)取代 – 以兩個(gè)酯鍵相連結(jié) 苯 磺 阿 曲 庫 銨A t r a c u r i u m B e s i l a t eN+OOOOOON+OOOOOOSO OO. 2苯磺阿曲庫銨 Atracurium Besilate異喹啉類神經(jīng)肌肉阻斷劑 ? 代謝特點(diǎn) – 在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無活性的代謝物 ?發(fā)生非酶性 Hofmann消除反應(yīng) ? 非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng) ? 軟藥的優(yōu)點(diǎn) ? 避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性 ? 解決了 蓄積中毒 問題 ?神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷 泮庫溴銨 ? Pancuronium bromide N+N+OOOO. 2 B r? 作用特點(diǎn) ? 雄甾烷 衍生物 , 但無雄激素樣作用 ? 無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放 ? 治療劑量，對心血管系統(tǒng)影響較小 ?較大劑量時(shí)可使心率加快，心收縮力減弱，外周阻力增加等 第三節(jié) 擬腎上腺素藥 Adrenergic Drugs 腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 ? 包括 –擬 腎上腺素藥 –抗 腎上腺素藥 ? 主要作用于腎上腺素受體 –或合并其他作用 腎上腺素的早期研究 ? 證明腎上腺提取物有升壓作用 ? 1895 Oliver ? 將活性成分命名為腎上腺素，并合成 ? 1899 Abel, Stolz ? 交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的 化學(xué)遞質(zhì) ? 擬腎上腺素藥 ? 通過興奮交感神經(jīng)發(fā)揮作用的藥物 – (擬交感神經(jīng)藥 ) ? 擬交感胺 ? 兒茶酚胺 腎上腺素受體的分類 去甲腎上腺素 腎上腺素 異丙腎上腺素 H OH O N H 2O HH OH O HNO HH OH O HNO H α 受體： 去甲腎上腺素 腎上腺素 異丙腎上腺素 β受體： 異丙腎上腺素 腎上腺素 去甲腎上腺素 α受體的亞型 α1受體 ?抑制心血管活動(dòng) ?抑制 NA、 Ach和胰島素的釋放 ?減少 NA更新及使血小板聚集 ?收縮平滑肌 ?增強(qiáng)心肌收縮力 ?增加自主活動(dòng) ?收縮