【正文】 皮細胞激活和損傷 ● 上皮細胞失去多糖保護屏障 ● 微血管滲透性增加，導致水腫和血容量減少 ● 紅細胞變形能力降低，毛細血管阻塞 膿毒癥時的微循環(huán)特點 ● 白細胞粘附力增加并其變形力降低，加重毛細血管阻塞 ● 白細胞活性增強，直接破壞微循環(huán)結構、細胞間相互作用及凝血功能 ● DIC的 發(fā)生 ● 動脈平滑肌張力及其對血管活性物質(zhì)的敏感性增加，繼而 NO產(chǎn)生增多 ● 功能性毛細血管密度 （ 指單位面積上開放流動的毛細血管數(shù) ）下降 床旁微循環(huán)的 檢測 ? 微循環(huán)結構和功能的監(jiān)測在膿毒癥診斷和療效評價中起重要作用 ? 近年來， 新的影像學技術 正交偏振光譜（ OPS）成像 和旁流暗場（ SDF）成像 ，可以使我們在床旁觀察微循環(huán)圖像 OPS和 SDF 二者原理基本相同， SDF優(yōu)于 OPS： ? 正交偏振光譜（ OPS） 成像 對光線過于敏感，容易造成模糊影像從而影響對毛細血管的觀察； OPS需要具備高能光源 ? 旁流暗場 (SDF)成像 是對 OPS技術的改進，已用于臨床觀察微循環(huán)狀態(tài) OPS OPS的 工作原理圖 OPS成像 Orthogonal Polarization Spectral imaging of vaginal mucosa under general anesthesia. SDF的 工作原理圖 SDF成像 治療前 治療后 Meinders AJ, Elbers P. Images in clinical medicine. Leukocytosis and sublingual microvascular blood flow. N Engl J Med. 2020 Feb 12。360(7):e9. 嚴重膿毒癥與 凝血 炎癥反應 凝血系統(tǒng) 免疫系統(tǒng) 生理性抗凝途徑 抗凝血酶 蛋白 C系統(tǒng) 組織因子途徑抑制劑（ TFPI） 炎 癥 血管內(nèi)皮 Text Text 促炎介質(zhì) TNFd IL6 1 炎 癥 益處： 損傷修復 局限感染部位 害處： 微循環(huán) 促進疾 病進展 凝血系統(tǒng) 抗凝血酶系統(tǒng) ? 絲氨酸蛋白酶、凝血酶、 Xa、抑制劑 ? 肝素促進抗凝血酶活性達 1000倍 ? 炎癥使抗凝血酶下降：合成降低、中性粒細胞作用、凝血酶消耗血管壁上內(nèi)活性粘多糖 — 肝素樣物質(zhì)少 血栓調(diào)節(jié)蛋白（ TM） 蛋白 C系統(tǒng) APC 降解 Va Ⅷa 標志物 蛋白 C 系統(tǒng) EPCR TM 血管內(nèi)皮 直接抗凝 與 EPCR增加抗凝抗炎 嚴重膿毒癥蛋白 C系統(tǒng)受損 ? 還原性 APC↓ ：合成 ↓ 消耗 ↑ 中性粒細胞 作用 ? 促炎介質(zhì)： TNFd、 ILⅠ→TM ↓ — APC ↓ ? 游離蛋白 S ↓ — APC ↓ ? EPCR ↓ Ⅷ ↑ 組織因子途徑抑制劑（ TFPI） TFPI抑制組織因子 Ⅷa 復合物 在調(diào)節(jié)炎癥引起的凝血系統(tǒng)機制完全不清 重組 TFPI阻斷炎癥引起凝血酶形成 藥理劑量的 TFPI能避免全身感染及炎癥反應 天然抗凝系統(tǒng)對炎癥的作用 ? 抗凝血酶抗炎癥證據(jù) ? 通過抑制凝血酶抑制炎性介質(zhì)激活 ? 活化血小板： ILⅠ — 激活白細胞 血管內(nèi)皮細胞 中性粒細胞 單粒細胞 天然抗凝系統(tǒng)對炎癥的作用 前列腺環(huán)素：抑制血小板活化聚集 1 白細胞和淋巴細胞作用： P選擇素 2 毛細血管壁滲漏 3 直接抗炎作用與抗凝無關 抑制中性粒細胞內(nèi)皮細胞產(chǎn)生介質(zhì) 抑制膿毒癥狒狒蛋白 C系統(tǒng)加重炎癥反應 加入大腸桿菌與 APC減輕炎癥反應 APC能阻斷 NFKB核轉位 APC通過 EPCR介導對白細胞趨化粘附內(nèi)皮 細胞均有作用 天然抗凝因子濃縮物的臨床應用 ? 抗凝血酶濃縮物 ? RhAPC ? 可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白 ? rTFPI 抗凝血酶濃縮物 ? 20世紀 80年代抗凝血酶的替代療法用嚴重膿毒癥和DIC ? 改善 DIC評分 縮短 DIC時間改善器官功能有好處 ? 用抗凝血酶使死亡率從 47%下降 32% ? RCT（ kybersept）試驗 2314嚴重膿毒癥病人（ 2020）抗凝血酶與安慰劑治療四天無差異 rhAPC對嚴重膿毒癥的安全性和有效性 研究者 n 28天死亡率 嚴重出血 顱內(nèi)出血 （ R vs P） （ R vs P） Bernord 131 % vs %(P) 140% vs 5% NS 2020年 Ⅱ 期 (P=) (P=) Prowess 1690 % vs %(P) % vs 2% % vs 0%（ NS） (Ⅲ 期） 2020 (P=) (P=) ADDRESS 2640 % vs 17%(P) % vs % NS Ⅲ 期低危 2020 (NS) (P=) XPRESS 1994 % vs %(P) % vs % NS （聯(lián)合肝素） 2020 (P=) (P=) ENHANCE 2347 % % % （開放） 2020 Kybersept試驗 n 28天死亡率 DIC 抗凝血酶 114 25% P= 安慰劑 115 40% 無 DIC 抗凝血酶 172 22% NS 安慰劑 162 22% Kybersept試驗 未接受肝素治療的抗凝血酶組 28天和 90天生存率高，證明肝素弱化抗凝血酶作用 機制：肝素硫酸化 — 可溶性粘多糖拮抗抗凝血酶的抗炎作用及對微循環(huán)作用 PROWESS試驗 組 列 n 劑 量 死亡率 % RR 實驗組 840 24mg/kg/h 96h %↓ 安慰組 850 安慰劑 1年之后 rhAPC組死亡率仍低 伴 DIC者更好 相對 RR下降 38% 死亡 DIC接受 rhAPC RR是 18% 恢復微循環(huán)的抗凝機制是膿毒癥治療的突破口（ 2020指南） ADDRESS試驗 ? 膿毒癥病情輕 相關單器官受損 APACHEⅡ ＜ 25 原計劃樣本 11400 僅作了 2640例即停止 ? rhAPC組與安慰劑組 28天死亡率（ % vs % NS） ? 在 2個以上器官衰竭病人 28天死亡率并不低于安慰劑組（ P＞ ） ? rhAPC不適于治療病情相對輕的膿毒癥患者 XPRESS試驗 ? 驗證 rhAPC與肝素聯(lián)合治療膿毒癥效果 ? 1944例均接受 rhAPC治療嚴重膿毒癥病人（ ≥ 2個器官）隨機分為肝素組、低分子肝素組和安慰劑組 ? 以 28天死亡率為主要評價指標 二組死亡率（ % VS % P=） XPRESS試驗 ? 其差異主要是有部分病人在進入實驗時已用肝素分在安慰劑組停用肝素導致死亡率增高 ? 結論： rhAPC治療再給預防性肝素無害且不應中斷 rhAPC治療膿毒癥的爭議 Meta分析：嚴重膿毒癥使用 rhAPC證據(jù)不足 1 有些臨床試驗為陰性結果 2 顱