【正文】 8．去羥肌苷可減少本品的口服吸收，因其制劑中含鋁及鎂，可與氟喹諾酮類螯合，故不宜合用 。 4．本品與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者的抗凝作用，合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間。 [老年患者用藥 ] 老年患者常有腎功能減退，因本品部分經(jīng)腎排出，需減量應(yīng)用。 本品是否經(jīng)乳脂分泌尚缺乏資料。 [孕婦及哺乳期婦女用藥 ]曾用猴進(jìn)行繁殖研究，劑量高達(dá)人用量的 10倍，發(fā)現(xiàn)本品可致流產(chǎn)。 7．喹諾酮類包括本品可致重癥肌無力癥狀加重，呼吸肌無力而危及生命。 4．腎功能減退者，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。 使用諾氟沙星的注意事項(xiàng) 1. 本品宜空腹服用，并同時(shí)飲水 250ml。 （ 4）結(jié)晶尿，多見于高劑量應(yīng)用時(shí)。少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。 7．傷寒沙門菌感染 一日 800～ 1200mg，分 2～ 3 次服用，療程14～ 21 日。 3．復(fù)雜性尿路感染 劑量同上，療程 10～ 21 日。尿液 時(shí)溶解最少，其他 pH 時(shí)溶解增多 。血清蛋白結(jié)合率為 10%～ 15%，血消除半衰期 (t1/2b)為 3～ 4 小時(shí)，腎 功能減退時(shí)可延長至 6～ 9 小時(shí)。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。無臭，味微苦；在空氣中能吸收水分，遇光色漸變深。通過對(duì)磷酸二氫鉀生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀及未來的發(fā)展趨勢(shì)的分析認(rèn)為，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)和研究單位應(yīng)加大轉(zhuǎn)化法制諾氟沙星的開發(fā)力度，可采取引進(jìn)或合作開發(fā)的方式盡快解 決有關(guān)技術(shù)難題，實(shí)現(xiàn)我國的工業(yè)化生產(chǎn)，這將大大增強(qiáng)我國諾氟沙星在國際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)諾氟沙星工業(yè)的蓬勃發(fā)展。 由于上市時(shí)間早，其市場(chǎng)風(fēng)頭已早已被后來者蓋過。 1986 年 10 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市， 2020 年，希雷公司的產(chǎn)品 Noroxin 在世界主要醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額為 億美元。日本于 1978 年開發(fā)成功，屬第三代喹諾酮酸類藥。 硬膠囊一般性質(zhì)量要求 （ 1）硬膠囊內(nèi)容物的含水量 中國藥典 2020 版規(guī)定內(nèi)容物含水量不得超過 ﹪。 膠囊劑的主要特點(diǎn)有 ： ① 可掩蓋藥物不良臭味和刺激性，外形整潔、便于識(shí)別、攜帶，使用方便； ② 藥物分散、溶出快，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間比片劑短，有較高的生物利用度； ③ 不穩(wěn)定的藥物，如維生素、抗生素等，裝入膠囊后可提高穩(wěn)定性； ④ 藥物可以不同形態(tài)裝入膠囊，以適應(yīng)不同性質(zhì)藥物的吸收和使用； ⑤ 可制成速釋、緩釋、控釋、腸溶等多種類型的膠囊劑，以滿足各種醫(yī)療用途的需要。 工藝設(shè)計(jì)說明書 年產(chǎn) 5 億粒諾氟沙星膠囊的工藝設(shè)計(jì) 目錄 第一章 工藝概述 .................................................................. 3 第二章 工藝路線 ................................................................ 10 第三章 工藝流程 ................................................................ 13 第四章 物料衡算 ................................................................ 18 第五章 設(shè)備選型 ................................................................ 20 第六章 能量衡算 ................................................................ 26 能量平衡表 ........................................................................................ 27 第七章 車間工藝平面布置說明 .......................................... 28 第八章 建廠條件及廠址選擇 ............................................. 32 第九章 經(jīng)濟(jì)分析 ................................................................ 35 第一章 工藝概述 膠囊劑 膠囊劑 分為硬膠囊、軟膠囊（膠丸）、腸溶膠囊、緩釋膠囊與控釋膠囊。但有些藥物不能制成膠囊劑，如藥物 的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激 性藥物、易風(fēng)化的藥物、吸濕性藥物等。 （ 2）空膠囊的質(zhì)量 根據(jù) GB 13731—92，對(duì)藥用明膠囊的技術(shù)要求包括：外觀質(zhì)量、理化性能、微生物檢查三大方面。已在 60 多個(gè)國家、地區(qū)批準(zhǔn)上市。 2020 年膠囊產(chǎn)量仍然較大，總產(chǎn)量達(dá) 億粒，其中浙江仙琚制藥、焦作平光制藥、安陽益康制藥廠三家產(chǎn)量較大，占主要生產(chǎn)廠產(chǎn)量的 ％。本次進(jìn)入基藥目錄 的諾氟沙星生產(chǎn)廠家達(dá)到數(shù)百家，市場(chǎng)分散。 諾氟沙星概述 諾 氟沙星 ，別名：力醇羅、氟哌酸、淋克星。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 單次口服本品 400mg 和 800mg，經(jīng) 1～ 2 小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰濃度分別為 ～ 。 [適應(yīng)癥 ] 適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。 4．單純性淋球菌性尿道炎 單次 800～ 1200mg。 [不良反應(yīng) ] 1．胃腸道反應(yīng) 較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。 4．偶可發(fā)生： （ 1）癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識(shí)障 礙、幻覺、震顫。 （ 5）關(guān)節(jié)疼痛。 2．由于目前大腸埃希菌對(duì)諾氟沙星耐藥者多見，應(yīng)在給藥前留取尿標(biāo)本培養(yǎng)，參考細(xì)菌藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。 5．應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應(yīng)。重癥肌無力患者應(yīng)用喹諾酮類包括本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。該劑量在猴的血漿峰濃度約為人的 2 倍。當(dāng)乳婦應(yīng)用 200mg 本品時(shí)，乳汁中不能檢出該藥。 [藥物相互作用 ] 1．尿堿化劑可減少本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。 5．丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約 50%，合用時(shí)可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。 9．本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因清除減少，血消除半衰期（ t1/2b）延長，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 3氯 4氟苯胺與 2乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 (EMME)反應(yīng)，再經(jīng)Gould Jacobs 反應(yīng)合成喹諾酮酸酯。減壓精餾， 收集 140~160℃ 的餾分，為 EMME。 應(yīng)用： 藥物合成氟哌酸（諾氟沙星）的重要中間體 （ 2） 乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 中文別名 :EMME。乙氧甲叉 。須粉碎的原輔料在粉碎室內(nèi)經(jīng)粉碎機(jī)粉碎，旋轉(zhuǎn)篩過篩，按處方量稱取各種 原輔料，加入到濕法制粒機(jī) , 同時(shí)加入制得的粘合劑制成濕顆粒，然后置臥式泡騰干燥機(jī)干燥得干顆粒，之后經(jīng)三維混合機(jī)加潤滑劑總混，存入中間站。 CI RRZ1 10 1AP1 10 1泵CRF1 10 1PIPT CCR氣體處理P1 10 2泵圖例截止閥調(diào)節(jié)閥儀表代號(hào)T 溫度P 壓力C 控制I 指示R 記錄物料代號(hào)A 空氣CW 冷卻水PW 工藝水原料搖擺式制粒機(jī) 流化床沸騰干燥機(jī)PW整粒帶控制點(diǎn)的工藝流程圖（ 1 ）CW ,P W 潤濕劑崩解劑混合機(jī) 膠囊填充機(jī)自動(dòng)包裝機(jī)CRIRN1101整粒機(jī)H1101IRG1101IRRIRR RIRE1101R干燥后物料入庫M1101拋光機(jī)帶控制點(diǎn)工藝流程圖（ 2 ） 第四章 物料衡算 生產(chǎn) 5 億粒諾氟沙星膠囊每年，粒重 ，為連續(xù)生產(chǎn)過程 假定每年工作 300 天，每天工作 24 小時(shí)，則每小時(shí)需生產(chǎn) 粒膠囊，即 每小時(shí) 需生產(chǎn) 膠囊填充物 。 選型原則 所謂設(shè)備選型即是從多種可以 滿足相同需要的不同型號(hào)、規(guī)格的設(shè)備中，經(jīng)過技術(shù)經(jīng)濟(jì)的分析評(píng)價(jià)，選擇最佳方案以作出購買決策。 ③ 經(jīng)濟(jì)上合理 —即要求設(shè)備價(jià)格合理，在使用過程中能耗、維護(hù)費(fèi)用低，并且回收期較短。但是，有時(shí)兩者也是矛盾的。 設(shè)備的主要參數(shù)選擇 （ l）生產(chǎn)率 設(shè)備的生產(chǎn)率一般用設(shè)備單位時(shí)間（分、時(shí)、班、年）的產(chǎn)品產(chǎn)量來表示。不能盲目要求生產(chǎn)率越高越好，否則生產(chǎn)不平衡，服務(wù)供應(yīng)工作跟不上。例如：加熱設(shè)備要滿足產(chǎn)品工藝的最高和最低溫度要求、溫度均勻性和溫度控制精度等。人們投資購置設(shè)備都希望設(shè)備能無故障地工作，以期達(dá)到預(yù)期的目的，這就是設(shè)備可靠 性的概念。 隨著產(chǎn)品的不斷更新對(duì)設(shè)備的可靠性要求也不斷提高， 設(shè)備的設(shè)計(jì)制造商應(yīng)提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性指標(biāo)，方便用戶選擇設(shè)備。如高速混合制粒機(jī)、高效包衣機(jī)等是產(chǎn)量高、質(zhì)量好、且均為密閉式，有利于保 證產(chǎn)品質(zhì)量，減少粉塵的飛揚(yáng)。 生產(chǎn)能力 /(kg/h) 80160 重量 /kg 1000 配套電機(jī) /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 12003300 數(shù)量 1 C． 粉碎 整粒機(jī) 物料的粉碎過程需要 整粒機(jī)，可選用一臺(tái)型號(hào)為 FZ200 的粉碎整粒機(jī)， 制粒機(jī)得到的形狀、規(guī)格各異的顆粒，經(jīng)本機(jī)旋翼高速旋轉(zhuǎn)、切割、擠壓，由篩分室排出，成為合格的顆粒。 生產(chǎn)能力 /(kg/h) 0400 重量 /kg 2020 配套電機(jī) /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 220024002300 數(shù)量 1 膠囊填充時(shí)，根據(jù)生產(chǎn)需要每分鐘至少填充 粒 。 生產(chǎn)能力 /(粒 /min) 1200 重量 /kg 850 配套電機(jī) /KW 4 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 9009701870 數(shù)量 2 F．膠囊拋光機(jī) 膠囊填充后需清除附著在膠囊外殼上的粉塵，即拋光。 生產(chǎn)能力 /(粒 /min) 30007000 重量 /kg 55 配套電機(jī) /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 11804201200 數(shù)量 1 鋁塑包裝機(jī)是片劑和膠囊劑的常用包裝形式，通常有平板式和滾筒式。 包裝效率 /(板 /h) 36008000 重量 /kg 800 配套電機(jī) /KW 主要材質(zhì) 不銹鋼 外形尺寸 /mm 202010001500 數(shù)量 2 工藝主要設(shè)備一覽表 序號(hào) 設(shè)備名稱 規(guī)格型號(hào) 外形尺寸 /mm 配套電機(jī)/KW 重量/Kg 數(shù)量 生產(chǎn)量 價(jià)格 萬元 /臺(tái) 主要材質(zhì) 1 搖擺式顆粒機(jī) YK160 9607501250 420 1 200300kg/h 5 不銹鋼 2 流化床沸騰干燥機(jī) FG120 12003300 1000 1 80160kg/h 不銹鋼 3 整粒機(jī) FZ200 110010001200 90 1 200400kg/h 不銹鋼 4 混合機(jī) SGH800 220024002300 2020 1 300Kg/h 12 不銹鋼 5 膠囊填充機(jī) NJP1200B 9009701870 4 850 2 1200 粒 /min 15 不銹鋼 6 膠囊拋光機(jī) JP1 11804201200 55 1 30007000粒 /min 不銹鋼 7 自 動(dòng)鋁塑包裝機(jī) DPT140 202010001500 800 2 36008000板 /h 不銹鋼 第六章 能量衡算 設(shè)備的熱量平衡方程式為 : Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6， 在諾氟沙星膠囊工藝設(shè)計(jì)中，計(jì)算干燥過程的能量衡算，考慮每小時(shí)的能量平衡。 諾氟沙星 （ C16H18FN3O3） 的比熱容為 Cp=(16+18+3++3)/300=(Kg 設(shè)干燥器保溫層表面溫度為 40℃ ，空氣溫度為 18℃ ，則 對(duì)流傳熱系數(shù) at=8+ W/(m2因此，車間布置設(shè)計(jì)應(yīng)按照設(shè)計(jì)程序，進(jìn)行細(xì)致而周密的考慮。 （ 1） 進(jìn)入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個(gè)入口。 （ 4） 在不同工藝流程、工藝操作、設(shè)備布置的前提下，相鄰潔凈操作室，如果空調(diào)系統(tǒng)參數(shù)相同，可在隔墻上開門，開傳遞窗或設(shè)傳送帶來傳送物料。硬膠囊充填相對(duì)濕度