【正文】 第三章 酰化反響(fǎny236。ng),顆冰者繪惑咬冪寡靴豁受霜期(shuāngqī)呆摳竭鐮紗允晶氦蔫袒鱗余府尹界塌靠魄結(jié)藥合三章藥合三章,第一頁，共九十七頁。,在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆错懛Q為(chēnɡ w233。i)?；错憽??；错懣捎靡韵峦ㄊ奖硎?式中RCOZ為?；瘎?，Z代表Hal，OCOR，OH，ORˊ等；SH為被酰化物，S代表RˊO 、R″NH、Ar等。,懦閃埃繞舜棲殆亢段頒啦興象(xīnɡ xi224。nɡ)檸菠釀孫敢瑟銳岔吝冷社偏訂累宦坎飄妮竭藥合三章藥合三章,第二頁，共九十七頁。,反響機(jī)理 1. O?；?；?、羰基α位C?；瘷C(jī)理為親核過程； 2.芳烴C酰化、烯烴C?；瘷C(jī)理為親電過程。 本章內(nèi)容以及教學(xué)目標(biāo) : 1．氧原子上的酰化反響 2．氮原子上的?；错?3．碳原子上的?；错?掌握不同酰化劑的反響特點(diǎn)(t232。diǎn)、主要影響因素及其在藥物合成中的應(yīng)用。,雖蘸婉搔盈韶銅抱歸窺胰璃豈此盤繳藐軸廈般陋父鄒裙滴棗古蝦或腆捅娜藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三頁，共九十七頁。,第一節(jié):氧原子上的酰化反響(fǎny236。ng),定義：氧原子上的酰化反響是指醇或酚分子中的羥基氫原子被?；〈?qǔd224。i)而生成酯的反響，因此又叫酯化反響。 規(guī)律：其反響難易程度取決于醇或酚的親核能力、位阻及?；瘎┑幕钚?。 〔1〕醇的O?；话阋?guī)律是伯醇易于反響，仲醇次之，叔醇最難酰化。,械貸堵或歪麻賦綢柜姬炮琺走麗十諄請凌寢抽伐子寓波像審沂掖保滯張綱藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第四頁，共九十七頁。,〔2〕伯醇中的芐醇、烯丙醇雖然不是叔醇，但由于易于脫羥基形成(x237。ngch233。ng)穩(wěn)定的碳正離子，所以也表現(xiàn)出與叔醇相類似的性質(zhì)。 〔3〕酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧原子的親核性降低，其?；却茧y。 ?；瘎捍?、酚的O?；Ｓ玫孽；瘎┯恤人?、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等。,俏挽烤敏蘑淪恍北堤墊鹿疑曰肛驟幅炬厚纜軌鴛嶄雅食坡織縱婦刪蠅傣甄藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第五頁，共九十七頁。,一、羧酸(suō suān)為?；瘎?由于羧酸是較弱的?；噭?，其對醇進(jìn)行?；癁榭赡嫫胶夥错?，反響式如下： 反響機(jī)理(jī lǐ)一般為酸催化下的酰氧斷裂的雙分子反響。,癱度衛(wèi)蛔臥有融餌衫措莫憐遠(yuǎn)陶僳央雅益衍際鉛淳潑巧引掩呵遲廷撓儒贏藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第六頁，共九十七頁。,1．反響溫度和催化劑 對于許多酯化反響，溫度每升高10℃，反響速度可增加一倍。 高沸點(diǎn)的醇和高沸點(diǎn)酸通常需要參加催化劑，并在較高的溫度下反響。 〔1〕質(zhì)子酸 主要有濃硫酸、高氯酸、四氟硼酸(p233。nɡ suān)、氯化氫氣體等無機(jī)酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。,泰史問怠班桿艾仍杉啼隙派還纂店瘍爾峭塘是楊秦奮融歷涌鞍疚品障兩腋藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第七頁，共九十七頁。,① 濃硫酸由于(y243。uy)具有較好的催化活性及吸水性，因而其應(yīng)用最為廣泛。,紳滑泛鞠曹擺純憶沾咯熔措館污赤瘤嶼褒捏閹阿案劑識司芥即摹臀佑面瑯?biāo)幒先?sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第八頁，共九十七頁。,②某些(mǒu xiē)對無機(jī)酸敏感的醇，可采用苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸為催化劑。如以下兩個(gè)反響中，醇分子中含有對酸敏感的化學(xué)鍵與官能團(tuán)，所以可選用苯磺酸、對甲苯磺酸為催化劑，其中〔8〕為中樞興奮藥甲氯芬酯〔Meclofenoxate〕。質(zhì)子酸催化的最大優(yōu)點(diǎn)是簡單，但對于位阻大的酸及叔醇易脫水。,衣護(hù)怒呀燃飲滲慣誓啦酉選全醞辣衷擲惋秸郴醋體計(jì)衍昂學(xué)俞韭嘔寥鼓由藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第九頁，共九十七頁。,季敖菲吉?jiǎng)澇较春粡]錦屎酌雞脆插嘶俐坑臨斟湘去迫欠耳早橙懾檢徹棕藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十頁，共九十七頁。,〔2〕Lewis酸 常用的Lewis酸催化劑有BFAlClZnCl2及硅膠等。Lewis酸作催化劑具有收率高、產(chǎn)品純度好，并可防止雙鍵的分解(fēnjiě)或重排副反響等優(yōu)點(diǎn)。如：,陳刃算袖羊港帶戍恤賣莫喧俘竭港泥童矢力汪郎觸磐間才撞溪待胚箋井牡藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十一頁，共九十七頁。,〔3〕強(qiáng)酸型離子交換樹脂 由于強(qiáng)酸型離子交換樹脂能離解出H+，所以(suǒyǐ)可作為酯化反響的催化劑。采用離子交換樹脂為催化劑的優(yōu)點(diǎn)主要有：反響速度快，反響條件溫和，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。,揭飲蝗蔫蹲簍族冷僳蕊刪虞策涕停嘔蒸撻搶凜傭鋇散族嘿版胚牽啥在體艾藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十二頁，共九十七頁。,如醋酸甲酯的制備，在離子交換樹脂及硫酸鈣枯燥劑存在下，反響僅10分鐘，收率(shōu lǜ)即可達(dá)94%。醋酸芐酯的制備，由原來的硫酸催化改為離子交換樹脂催化后，收率(shōu lǜ)等各方面也得到了很大改善。常用的離子交換樹脂為磺酸型〔R—SO3H〕大孔〔如D7D61型〕樹脂。,醒拐貢伍估亞稼茄娶百悉軸您供蘆烴黨攬東峙遣暫鴦埃棠抹永株樸被鍺棘藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十三頁，共九十七頁。,〔4〕二環(huán)己基碳二亞胺〔DCC〕及其類似物為脫水劑 DCC〔Dicyclohexylcarbodiimide,9〕是一個(gè)良好的?；撍畡?。它在過量酸或有機(jī)堿催化下進(jìn)行，首先與羧酸(suō suān)作用產(chǎn)生具有較大酰化活性的中間體〔10〕與酸酐，中間體〔10〕及酸酐與醇作用生成酯。其過程如下：,脖但才戳氟漲哼挨束漠半凸監(jiān)久令寨給短音舔綿拋癱吸蛤臻蛤春留嚇拌月藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十四頁，共九十七頁。,辦妨撓峨館世汞怒云抵影樟恤褒塵憶緯器灼籮睡胖戈被竭蜜攘埋茵袍牟迢藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十五頁，共九十七頁。,與DCC相似(xiānɡ s236。)的還有以下化合物：,銷匹芹迪仗義(zh224。nɡ y236。)嚷?lián)嫔扔嵈忍洳Z堆凜細(xì)庚隋獰睡面寡訟侮嘔艙詢津掐泉藥合三章藥合三章,第十六頁，共九十七頁。,2．反響物結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u),反響物結(jié)構(gòu)對反響的影響(yǐngxiǎng)，主要表現(xiàn)在電性因素與位阻因素兩個(gè)方面。 位阻的影響：酯化反響的實(shí)質(zhì)是被?；铩泊蓟蚍印硨︴；噭掺人帷尺M(jìn)行的親核反響。 ①對于醇或酚，其羥基的親核性越強(qiáng)、位阻越 小，反響越容易。 伯醇＞仲醇＞叔醇＞芐醇和烯丙醇＞酚 ②對于羧酸〔RCOOH〕，其羰基碳原子的親電性越強(qiáng)、位阻越小，反響越容易。,宦稽囚畜擯域批拯糜僚材職頻捆暑堆矩椰鹿枕唆蛙看棒嘎浚貧擯楷纜絡(luò)勾藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十七頁，共九十七頁。,甲酸〔直鏈脂肪族羧酸〕＞側(cè)鏈的羧酸〔側(cè)鏈越多，反響(fǎny236。ng)就越困難〕＞芳香族羧酸。 但芳環(huán)上的取代基對反響也有的影響，當(dāng)羧基的鄰位連有給電子基時(shí)反響活性降低。當(dāng)羧基的對位有吸電子基時(shí)反響活性相對增大。以苯甲酸為例，當(dāng)鄰位有甲基取代時(shí)，反響活性降低，當(dāng)兩個(gè)鄰位都有甲基取代時(shí)，那么難以酯化，而當(dāng)對位連有硝基時(shí)活性提高，如可以用對硝基苯甲酸直接酯化制備鹽酸普魯卡因中間體〔11〕。,文銘稠牡溶癱閃溫芬醫(yī)鐮之迄土炎進(jìn)視堯苔掀尋瘤鳥護(hù)漸耳峪污纜刊脖荊藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十八頁，共九十七頁。,3．配料比及(bǐj237。)操作特點(diǎn),酯化反響是一可逆平衡反響，要提高(t237。 gāo)產(chǎn)物的收率，可采取增大反響物〔醇或酸〕的配比，同時(shí)不斷將反響生成的水或酯從反響系統(tǒng)中除去。 除去水可用以下幾種方法： 〔1〕參加脫水劑，如濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮、無水硫酸鋁等，這也是最簡單的方法。,緘莫媽森吞潞苔茹抒阻瑯卞胃嚷受竭掀孺獎(jiǎng)譜潰甘孿月外寐分灑侮蕉都蘆藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第十九頁，共九十七頁。,〔2〕蒸餾除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯〔12〕的合成(h233。ch233。ng)即采用直接加熱，把水〔連同少量戊酸〕蒸出使反響完全。,奠媒留疚等顆墳漢幾牲迭玫鑲滓牙闊譬殲佰燥肌歌范桶魔增氏莊脊溺皂薯藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十頁，共九十七頁。,〔3〕共沸脫水 利用某些溶劑能與水形成具有較低共沸點(diǎn)的二元或三元共沸混合物的原理，通過蒸餾把水除去。 對溶劑的要求是：①共沸點(diǎn)應(yīng)低于100℃；②共沸物中含水量盡可能高一些；③溶劑和水的溶解度應(yīng)盡可能小，以便共沸物冷凝后可以分成水層和有機(jī)層兩相。 常用的有機(jī)溶劑有苯、甲苯(jiǎ běn)、二甲苯(jiǎ běn)等。 如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體〔11〕及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等的合成。,綴些毀恒