【正文】 GMP之四 ——廠房和設(shè)施(Building and Facilities) 浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 孫國君 本單元內(nèi)容 ?167。1 我國 GMP對廠房和設(shè)施的規(guī)定及認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn) ?167。2 廠房的總體設(shè)計(jì)與要求 ?167。3 設(shè)施及空氣潔凈技術(shù)概述 ?167。4 藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房布局實(shí)例 ?167。5 實(shí)驗(yàn)動物房的設(shè)計(jì)與要求 167。1 我國 GMP對廠房和設(shè)施的規(guī)定及認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn) ? 一、我國 98版 GMP的規(guī)定 ? 我國 98版 GMP中關(guān)于“廠房與設(shè)施”的規(guī)定共 23條，對藥品生產(chǎn)企業(yè)制劑生產(chǎn)全過程與原料藥生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵工序所需要的廠房與設(shè)施做了比較細(xì)致的規(guī)定 ?藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙 ?廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進(jìn)行合理布局。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙 8 9 一、我國 GMP的規(guī)定 ? 廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施 ? 在設(shè)計(jì)和建設(shè)廠房時(shí)，應(yīng)考慮使用時(shí)便于進(jìn)行清潔工作。潔凈室 (區(qū) )的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔 ? 生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間用以安置設(shè)備、物料，便于生產(chǎn)操作，存放物料、中間產(chǎn)品、待驗(yàn)品和成品，應(yīng)最大限度地減少差錯(cuò)和交叉污染 ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔的部位 10 11 13 12 一、我國 GMP的規(guī)定 ? 潔凈室 (區(qū) )應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為 300勒克斯；對照度有特殊要求的生產(chǎn)部門可設(shè)置局部照明。廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施 ? 進(jìn)入潔凈室 (區(qū) )的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈度級別。潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔 ? 潔凈室 (區(qū) )的窗房、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封?？諝鉂崈舳燃墑e不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于 5帕，潔凈室 (區(qū) )與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于 10 帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置 14 15 16 一、我國 GMP的規(guī)定 ? 潔凈室 (區(qū) )的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在 18～ 26℃ ，相對濕度控制在 45～ 65% ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)安裝的水池、地漏不得對藥品產(chǎn)生污染 ? 不同空氣潔凈度級別的潔凈室 (區(qū) )之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施 ? 生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其它空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；生產(chǎn) β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開 18 19 17 20 一、我國 GMP的規(guī)定 ? 避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其它藥品生產(chǎn)廠房分開，并裝有獨(dú)立的專用的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲存應(yīng)使用專用的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，排氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，符合國家關(guān)于輻射防護(hù)的要求與規(guī)定 ? 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝不得同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進(jìn)行，其貯存要嚴(yán)格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。強(qiáng)毒微生物及芽胞菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓，并有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) 22 21 一、我國 GMP的規(guī)定 ? 中藥制劑的生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)與中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作區(qū)嚴(yán)格分開 ? 廠房必要時(shí)應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施 ? 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應(yīng)經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求 ? 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。倉儲區(qū)可設(shè)原料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時(shí)應(yīng)有防止污染和交叉污染的設(shè)施 23 24 25 26 一、我國 GMP的規(guī)定 ? 根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室 (區(qū) )內(nèi)設(shè)置的稱量室和備料室，空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，并有捕塵和防止交叉污染的設(shè)施 ? 質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)置的檢驗(yàn)、中藥標(biāo)本、留樣觀察以及其它各類實(shí)驗(yàn)應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進(jìn)行 ? 對有特殊要求的儀器、儀表，應(yīng)安放在專門的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設(shè)施 ? 實(shí)驗(yàn)動物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)建造應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定 27 28 29 30 98版潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級表 潔凈度等級 塵粒最大允許數(shù)／立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥5um 浮游菌 (m3) 沉降菌／皿 100級 3,500 0 5 1 10,000級 350,000 2,000 100 3 100,000級 3,500,000 20,000 500 10 300,000級 10,500,000 60,000 ／ 15 [注 ]表中是各級別的塵粒和微生物最大允許數(shù)，表中數(shù)據(jù)為靜態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)為平均值，沉降菌使用直徑 9厘米培養(yǎng)皿取樣，暴露室內(nèi)不低于 30分鐘 二、 2023版 GMP的相關(guān)規(guī)定 ? 新版 GMP對“廠房和設(shè)施”的規(guī)定分為原則 (8條 )、生產(chǎn)區(qū) (11條 ) 、倉儲區(qū) (6條 ) 、質(zhì)量控制區(qū) (5條 )和輔助區(qū) (3條 )五個(gè)部分共 33條。 ? （一）原則 ? 廠房的 選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù) 必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免 污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù) 。 ? 應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施 綜合考慮選址 ，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠 最大限度地降低 物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。 39 38 2023版 GMP——（一）原則 ? 企業(yè)應(yīng)當(dāng) 有整潔 的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的 地面、路面及運(yùn)輸 等不應(yīng)當(dāng)對藥品的生產(chǎn)造成污染； 生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū) 的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的 人、物流 走向應(yīng)當(dāng)合理。 ? 應(yīng)當(dāng)對廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。 ? 廠房應(yīng)當(dāng) 有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng) ，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響 。 40 41 42 2023版 GMP——（一）原則 ? 廠房、設(shè)施的 設(shè)計(jì)和安裝 應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物 進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。 ? 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。 生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 ? 應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的 竣工圖紙 。 43 44 45 2023版 GMP——(二 )生產(chǎn)區(qū) ? 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn) 藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別 要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求： ?(一 )應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素 ，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性， 并有相應(yīng)評估報(bào)告； ?(二 )生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品， 如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）， 必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口； 46 ?(三 )生產(chǎn) β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開； ?(四 )生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備 ；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備； ?(五 )用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其 排風(fēng) 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理； ?(六 )藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。 2023版 GMP——(二 )生產(chǎn)區(qū) ? 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放 設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品 ， 避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏