氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理44366583(已修改)
2025-02-03 22:39 本頁面
【正文】 第 9章 氯霉素生產(chǎn)工藝原理 自學(xué) 1 第 10章 氫化可的松生產(chǎn)工藝原理 第一節(jié) 概述 氫化可的松（ Hydrocortisone) 化學(xué)名 11?,17?， 21三羥基孕甾－ 4烯－3,20二酮 OHC OC H2OHO HHO2 氫化可的松又稱 皮質(zhì)醇 。主要藥理作用： 能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要用于 腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾病 （如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）， 變態(tài)反應(yīng)性疾病 （如支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及 急性白血病、眼炎及何杰金氏病 ，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。 3 副作用： 對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。 4 全合成需要 30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。 目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用 半合成方法 。 甾體藥物半合成的起始原料都是 甾醇的衍生物 。 如 從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和 β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 第二節(jié) 合成路線及其選擇 5 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素 ，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及 C－ 17邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。 6 OOOHOOOHHHOOOHHOOHOHOH8 28 38 48 58 68 7薯芋皂素劍 麻皂素番 麻皂素豆甾醇β －谷甾醇膽甾醇7 薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致， A環(huán)帶有羥基， B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為 Δ43酮的活性結(jié)構(gòu) ，合成工藝相當(dāng)成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須 去掉薯芋皂素中的 E、 F環(huán) ，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉 E、 F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－ 雙烯醇酮醋酸酯 （ 88）。從 88到氫化可的松，除將 C－ 3羥基轉(zhuǎn)化為酮基， C－ 5,6雙鍵移到 C－ 4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基 。 8 OOOHC OA c OC H3C OOC H2O HO HOH8 2 薯芋皂素8 8開環(huán) 裂解氫化可的松9 這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如 C－ 3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有 Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。 C－ 21上有活潑氫，可通過鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用 Δ16雙鍵存在，開經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為 C－ 17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得 C－ 17位羥基剛好為 α－構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是 C－ 11 β－羥基的引入。 由于 C－ 11位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。 黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在 C－ 11位引入 α羥基，而后者引入 β羥基。 10 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IOO HC OOC H2O A cOO HH2N C N H NC H2O A cOO HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOO犁頭霉菌 黑根霉菌 工藝路線 11 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IOO HC OOC H2O A cOO HH2N C N H NC H2O A cOO HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOOOOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IO O HC OOC H2O A cO O HH2N C N H NC H2O A cO O HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOO黑根霉菌氧化 溴代 脫溴 碘化 置換 梨頭霉菌氧化 醋酸化 合物 S 12 ? 一、合成路線 ? （一）經(jīng)醋酸可的松的合成路線 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO
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