氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理44366583-wenkub.com
2025-01-24 22:39 本頁(yè)面
【正文】 2)活性炭吸附法 對(duì)含有有機(jī)物的含鉻廢水，可以用活性炭吸附的方法除去六價(jià)鉻離子，其機(jī)理可能是有機(jī)物可成為連接金屬離子和碳的共吸物。若將 C11位羥基氧化為酮基即可得醋酸可的松。 3. Ranney 鎳的制備 將粉狀鎳鋁合金慢慢加入到苛性鈉溶液中，有氣泡產(chǎn)生，加畢，溫度上升到 80℃ 左右。為加速反應(yīng)進(jìn)行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。萃取溫度控制在 60177。 50 第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理 一、原輔材料的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分組成。趁熱過(guò)濾，濾液冷至 0~5℃ ,過(guò)濾，干燥。熔點(diǎn) 195℃ 以上。 將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào) pH為~,加入 %的豆油。 （ 5）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在 DMF中反應(yīng)制備化合物 S的工藝已應(yīng)用多年。 （ 2）碘代反應(yīng)的催化劑是 氫氧化鈣 ，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上 加的是氧化鈣 ，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。 2 ℃ ,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng) ，加入預(yù)冷至－ 10℃ 的 氯化銨溶液 ，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為 17α－ 21碘羥基黃體酮。 C21位上的氫原子受 C20位羰基的影響而活化，在 OH－ 離子作用下， α氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣－甲醇溶液中易被極化成 I＋ － I－ ，其中 I＋ 向 C21位發(fā)生親電反應(yīng)，生成 17α－羥基－ 21碘黃體酮。 37 4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣－固－液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得 17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn) 184℃ ，收率 95%。 34 OOO HOOO HBr H2, R a n e y N i35 將含量 56%的溴氫酸預(yù)冷到 15℃ 加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò) 24~26℃ ,加畢，反應(yīng) ，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到 中性和無(wú)溴離子 ，得到 16β－溴－ 17α－羥基黃體酮。 31 三、 17α－羥基黃體酮的制備 （ 1）上溴開(kāi)環(huán)反應(yīng) 環(huán)氧化合物在 酸性條件 下極不穩(wěn)定，很易開(kāi)環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先 質(zhì)子化， 溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的背面（ β面）進(jìn)攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻 C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16β－溴－ 17 α羥基的反式加成物。靜置，析出，得熔點(diǎn) 184~190℃ 。 C－ 3位上的酮基與 C－ 4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端 C－ 6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到 C－ 4和 C－ 5之間。 26 ① 烷氧基的交換 OHOOOHOOO O H+ +( ( C H3)2C H O )3AlOH( i C 2 H 7 O ) 2 A l O( i C 3 H 7 O) 3 Al ++ i C 3 H 7 OHH H 27 ② 氧化－陰離子轉(zhuǎn)移 。而分子中孤立雙鍵 它不受堿性雙氧水的作用。注意控制溫度。 20 OA c OO C ROO HA c OO C ROOA c OH2O , H O A cA c O21 將 薯芋皂素、醋酐、冰醋酸 投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。 黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在 C－ 11位引入 α羥基，而后者引入 β羥基。 C－ 21上有活潑氫，可通過(guò)鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用 Δ16雙鍵存在，開(kāi)經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為 C－ 17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得 C－ 17位羥基剛好為 α－構(gòu)型。 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須 去掉薯芋皂素中的 E、 F環(huán) ，而薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉 E、 F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－ 雙烯醇酮醋酸酯 （ 88）。 第二節(jié) 合成路線及其選擇 5 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素 ，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及 C－ 17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。 目前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用 半合成方法 。主要藥理作用： 能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過(guò)敏作用，臨床用途廣泛，主要用于 腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾病 （如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）， 變態(tài)反應(yīng)性疾病 （如支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及 急性白血病、眼炎及何杰金氏病 ，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。 3 副作用： 對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 甾體藥物半合成的起始原料都是 甾醇的衍生物 。 6 OOOHOOOHHHOOOHHOOHOHOH8 28 38 48 58 68 7薯芋皂素劍 麻皂素番 麻皂素豆甾醇β －谷甾醇膽甾醇7 薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致， A環(huán)帶有羥基， B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為 Δ43酮的活性結(jié)構(gòu) ，合成工藝相當(dāng)成熟。從 88到氫化可的松，除將 C－ 3羥基轉(zhuǎn)化為酮基， C－ 5,6雙鍵移到 C－ 4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基 。最關(guān)鍵一步是 C－ 11 β－羥基的引入。 10 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OOC H3O HC OOC H2IO HC OOC H2O A cO HC OOC H3OOHC OOC H3OOC OOC H3OBrO HC OOC H3OO HC OOC H2IOO HC OOC H2O A cOO HH2N C N H NC H2O A cOO HN N H C N H2OOH2N C N H NC H2O A cO HN N H C N H2OHOO犁頭霉菌 黑根霉菌 工藝路線 11 OOOHC OC H2O HO HOHOC OA c OC H3C OOHC H3OC OOC H3OC OOC H3O HBrC OO
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